IF7.561-2区：牛磺酸阻断线粒体自噬-糖酵解而拮抗巨噬细胞 M1 极化
【写在前面】：本期推荐的是由广西医科大学发表于Frontiers in Immunology(IF7.561）的一篇文章，揭示牛磺酸通过SAM-PP2Ac 甲基化阻断线粒体自噬-糖酵解而拮抗巨噬细胞 M1 极化。
【期刊简介】
图片源自杂志官网
Frontiers in Immunology 是该领域的领先期刊，发表经过严格同行评审的基础、转化和临床免疫学研究。
Frontiers in Immunology 是国际免疫学会联盟 (IUIS) 的官方期刊。
年刊近3千，OA期刊，审稿周期一般为3~6个月。研究性文章版面费US$ 2,950。
【题目及作者信息】
Taurine Antagonizes Macrophages M1 Polarization by Mitophagy-Glycolysis Switch Blockage via Dragging SAM-PP2Ac Transmethylation
【摘要】
巨噬细胞过度的M1极化驱动炎症性疾病的发生和发展。巨噬细胞从M1到M2的重编程可以通过靶向代谢事件来实现。牛磺酸促进能量代谢平衡和炎症损伤修复，预防慢性疾病和并发症。然而，关于牛磺酸调节巨噬细胞极化表型的作用机制知之甚少（背景）。在这项研究中，我们构建了一个低剂量 LPS/IFN-γ 诱导的 M1 极化模型来模拟低度促炎过程。我们的结果表明牛磺酸转运蛋白 TauT/SlC6A6 在M1巨噬细胞极化期间在转录水平上调。膜上的营养摄取信号支持补充牛磺酸后巨噬细胞中牛磺酸的丰度高，这削弱了蛋氨酸代谢状态，导致 S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 不足。LCMT-1 和 PME-1 直接感知 SAM 的低可用性，阻碍了PP2Ac甲基化。发现 PP2Ac 甲基化是 M1 极化所必需的，包括 VDAC1 和 PINK1 的正调节。此外，发现其激活可促进巨噬细胞通过线粒体自噬途径消除线粒体以进行代谢适应。从机制上讲，牛磺酸抑制 SAM 依赖性 PP2Ac 甲基化以阻断 PINK1 介导的线粒体自噬通量，从而保持高线粒体密度，最终阻碍能量代谢转化为 M1 所需的糖酵解。我们的研究结果揭示了牛磺酸偶联的M1巨噬细胞能量代谢的新机制，为低度炎症的发生和预防提供了新的见解，并提出牛磺酸和 SAM 可用性的感知可能允许与巨噬细胞中的炎症反应进行交流（结论）。
炎症是一种先天的宿主防御机制，用于对抗感染和各种类型的组织损伤。炎症过程由不同的阶段组成，从急性期到适应和消退。此外，炎症可以发展为慢性疾病，成为许多代谢和与年龄相关的退行性疾病发展的催化剂。巨噬细胞是免疫细胞，在吞噬作用和病原体清除中发挥作用。巨噬细胞具有高度的异质性和可塑性。它们在感染过程中被极化为不同的表型：经典的活化 M1 型和交替活化的 M2 型，它们在感染期间协调促炎和抗炎修复以维持体内平衡。不同极化状态的巨噬细胞的功能与其代谢密切相关。由 IFN-γ 和 Toll 样受体 (TLR) 激活的促炎 M1 巨噬细胞依赖于由快速葡萄糖摄取启动的增强的有氧糖酵解。这种快速而直接的能量供应有利于巨噬细胞产生具有抗感染作用的炎症因子。然而，不受控制的 M1 激活会导致慢性低度炎症相关疾病的发展，包括动脉粥样硬化、肥胖、2 型糖尿病和肌萎缩侧索硬化 (ALS)。相反，将代谢重新连接到线粒体氧化磷酸化可逆转促炎激活。因此，能量代谢的调节代表了治疗炎性疾病的可行手段。
巨噬细胞的调控是一个复杂的过程，涉及蛋白质-蛋白质相互作用、翻译后修饰等一系列分子机制。源自膳食甲硫氨酸的 SAM 是各种甲基转移酶所需的通用直接甲基供体，可能与营养状态和染色质或蛋白质有关。最近的一项研究发现，蛋氨酸和丝氨酸等各种营养补充剂可能与 LPS 驱动的巨噬细胞介导的炎症直接相关，LPS 协同调节 SAM 的可用性以支持组蛋白 H3 甲基化以产生 IL-1 β。蛋白磷酸酶 2A (PP2A) 是少数表现出去磷酸化的磷酸酶之一，它可以通过对特定底物进行去磷酸化来调节广泛的细胞信号传导。催化 C 亚基 (PP2Ac) 亮氨酸 309 残基处的甲基化是调节 PP2A 活性的主要修饰，通过亮氨酸羧甲基转移酶 LCMT-1 和甲基酯酶 PME-1 调节可逆甲基化和去甲基化修饰 。有趣的是，在实验性 DSS 肠炎和内毒素模型中，PP2Ac 甲基化或 PP2Ac 水平的上调促进了巨噬细胞相关炎症。PP2A 的激活涉及多种细胞生理活动，包括调节细胞代谢、凋亡、自噬、细胞增殖。最近的研究指出，PP2A的激活可以通过死亡相关蛋白激酶1（DAPK1）-beclin1轴和TFEB的转录激活促进自噬。同时，有证据表明自噬激活在通过线粒体相关代谢转化促进不同细胞功能分化中发挥作用，表明自噬/线粒体自噬可能参与巨噬细胞 M1 极化的调节。自噬在炎症性疾病中的作用可能是有害的，也可能是保护性的，这取决于刺激。因此，仍需要进一步的数据来阐明 PP2Ac 甲基化、自噬和线粒体代谢重编程如何在条件巨噬细胞的 M1 极化中协同工作。
牛磺酸作为 SAM 下游代谢转硫途径的终产物之一，参与维持细胞能量代谢和抗炎过程的稳态。有证据表明，牛磺酸缺乏可能导致心脏、骨骼肌、肝脏和脂肪组织的能量代谢失衡。相反，补充牛磺酸可以改善线粒体代谢功能障碍并减少慢性疾病糖尿病和 COPD 的炎症。此外，在高脂肪饮食诱导的肥胖和帕金森病小鼠模型中，牛磺酸已被证明可以平衡巨噬细胞的极化表型并减少炎症损伤。然而，牛磺酸对抗 M1 巨噬细胞相关炎症的关键机制尚未阐明。在这里，我们研究了低剂量 LPS/IFN-γ 攻击的巨噬细胞的炎症反应，以评估牛磺酸对抗低炎症 M1 极化的调节机制。我们表明，牛磺酸的这种抗炎途径是通过由 SAM/PP2Ac 甲基化/线粒体自噬轴介导的代谢重编程实现的。值得注意的是，这项研究强调了牛磺酸营养干预在预防低度炎症性疾病方面的潜力。
【结论与讨论】
我们的研究表明甲硫氨酸代谢、PP2Ac 甲基化和线粒体自噬在驱动促炎表型方面存在联系，并强调能量代谢在促进炎症发生中的作用。我们发现牛磺酸在低剂量 LPS/IFN-γ 诱导的 M1 极化过程中充当代谢平衡剂，以防止过度的促炎反应。一般来说，巨噬细胞 M1 促炎极化需要 PINK1 介导的程序性线粒体自噬来触发和维持糖酵解，这主要通过由足够的甲硫氨酸/SAM 代谢通量驱动的持续 PP2Ac 甲基化进行正调节。这调节了 PINK1 在线粒体中的积累，突出了 PP2A 作为线粒体途径的潜在成员。TauT 介导的牛磺酸流入最初会拖累 SAM 合成以负向调节上述过程并重新编程巨噬细胞的极化表型。我们的数据揭示了牛磺酸偶联巨噬细胞能量代谢的潜在机制，并表明 PP2Ac 甲基化可能是治疗与巨噬细胞 M1 极化相关的慢性炎症性疾病的可行靶点。需要对原代人骨髓细胞进行进一步研究，以确认类似的代谢基础和分子机制。