司库奇尤单抗应答率高，能够快速达到皮损完全清除，效果持久，安全性好，在治疗银屑病方面具有巨大优势。受全球新冠肺炎疫情影响，2020年度欧洲皮肤病与性病学会（EADV）年会于10月29日~10月31日以线上会议的形式召开。本届大会上，来自欧洲乃至全球的专家学者将通过网络平台，为与会观众分享皮肤病学领域的前沿学术成果。那么在本届EADV上，作为目前全球唯一全人源白介素（IL）-17A抑制剂，司库奇尤单抗相较于其他生物制剂公布了最多数量和类型的研究数据，它在安全性方面表现如何？让我们一睹为快，透过数据看机制！安全性考验，经过长期大样本监测的IL-17A抑制剂交出怎样的答卷？★ 长期来看，司库奇尤单抗在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎的治疗中具有一致的安全性当前，司库奇尤单抗在临床上常用于银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。一项研究报告了这三种适应症的长期临床试验和司库奇尤单抗上市后安全性监测数据的最新综合分析，纳入了28个随机对照试验（其中司库奇尤单抗具体用量为300/150/75mg），评估其不良事件（AEs）发生率以及EAIRs/100患者年[1]。结果发现，在12637例患者（其中银屑病/银屑病关节炎/强直性脊柱炎患者为8819/2678/1140例）中，司库奇尤单抗的应用剂量为15063.1、5984.6和3527.2患者年。最常见的AE是鼻咽炎，如表1所示，特殊不良事件EAIRs/100患者年比较低。
表1：所有临床试验中，司库奇尤单抗相关的AEs
表2：司库奇尤单抗上市后安全性汇总
这提示我们，大量长时间随访的临床试验和安全性监测数据表明，司库奇尤单抗在银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者中抗耐受性良好，其安全性与既往临床报道具有一致性。★ 司库奇尤单抗治疗后，患者恶性肿瘤的罹患风险在长期临床试验和上市后监测数据中无显著差异为了评估银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者接受司库奇尤单抗后的恶性肿瘤风险，一项长期综合安全性分析共纳入15615例司库奇尤单抗治疗患者（银屑病/银屑病关节炎/强直性脊柱炎患者为11369/2715/1531例），通过观察到的恶性肿瘤发病率与预期标准发病率的比例（SIR）进行计算，随访5年后，累积暴露于银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者中的剂量分别为17461（平均1.5年）、6030（平均2.2年）和3721（平均2.4年）患者治疗年（PTY）[2]。结果表明，根据司库奇尤单抗临床试验数据，观察到的恶性肿瘤数量与预期恶性肿瘤数量没有显著差异（SIR=1.00，95%CI：0.84-1.18）；此外，银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者的SIR分别为0.93 (95%CI：0.74-1.15)、1.06 (95%CI：0.75-1.46) 和1.29 (95%CI：0.76-2.03) 。表3：观察到的恶性肿瘤数量与预期恶性肿瘤数量没有显著差异
这提示我们，在对长期临床试验和上市后监测数据分析中，银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎患者在接受司库奇尤单抗治疗后，恶性肿瘤的罹患风险与参照人群无显著区别。追本溯源，IL-17A在银屑病炎症机制中扮演怎样的角色？银屑病是一种慢性系统性疾病，造成皮损的炎症机制不仅限于皮肤，可引起银屑病关节炎，导致残疾；与此同时还有更多不可见的特征和共病情况，严重影响患者生活质量和社会功能，增加患者心理负担[3]。因此治疗银屑病，在有效清除皮损的同时，更要注意药物安全性和不良作用。目前，国内获批银屑病适应症的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂、IL-12/23抑制剂、IL-17A抑制剂等，不同靶点的生物制剂之间疗效和安全性均存在明显差异。IL-17A抑制剂司库奇尤单抗在本次EADV上的安全性方面表现不俗，取决于其独特的作用机制。一方面，深入分子水平的基础研究表明，IL-17A、IL-23等白介素类细胞因子在银屑病发病机制中扮演了重要角色，其中IL-17A更是扮演了“核心驱动”炎症反应的作用。IL-17A可介导多种炎症细胞释放多种细胞因子参与银屑病及其共病的慢性炎症反应的发展，处于炎症发展的“核心”位置。参与寻常型银屑病、其他类型银屑病（尤其是关节病型）、心血管疾病、皮炎、趾（指）炎、中轴疾病的发生和发展[4]。
图1：IL-17A在银屑病发病机制中的作用
（黑色箭头表示IL-17A是导致银屑病皮损的关键细胞因子）
而且，IL-17A在亚洲独有小斑块银屑病中的表达高于IL-23。这提示我们，对于中国银屑病患者，IL-17A或为更适合的治疗靶点[5]。这或将是IL-17A抑制剂——司库奇尤单抗，在中国人群PASI75、90患者应答率相比欧美的三期临床数据更高的深层次原因。另一方面，中国是乙型肝炎病毒（HBV）感染高发的国家，而使用TNF-α抑制剂可能导致患者出现HBV再激活风险上升[6-7]，相对来说，目前尚未见经司库奇尤单抗治疗后出现乙肝再激活的相关报道。《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》也指出，从应用安全性考虑，对于有罹患结核病、乙型肝炎、心衰的高风险因素或有既往病史者，IL-17A抑制剂司库奇尤单抗和IL-12/23抑制剂乌司奴单抗的安全性可能优于TNF-α抑制剂[3]。值得一提的是，研究发现，IL-17产生途径不止一条，包括IL-23/17轴和固有免疫两条通路，所以特异性针对银屑病炎症机制最下游的核心细胞因子——IL-17A，精准直击要害，抑制多条致病相关炎症通路，才是解决问题的根本。因此，中国三期临床研究表明，接受司库奇尤单抗300mg治疗的患者中，12周时达到PASI 75的患者高达97.7%，81％患者达到PASI 90，32.9％患者达到PASI 100，82.3%的患者达到IGA 0/1。52周时，司库奇尤单抗组PASI 75应答率仍高达95.4％，PASI 90应答率为82.1％，表现出了持续的高应答（图2），其数据相较于其他地区人群的临床研究结果更加出色，进一步为这一观点提供了证据[10]。
图2 中国三期研究52周疗效结果
此外，多项研究表明，生物制剂IL-17A抑制剂司库奇尤单抗应答率高，能够快速达到皮损完全清除，效果持久，安全性好，在治疗银屑病方面具有巨大优势，丰富了患者的治疗选择，为患者带来了新的希望[8-9]。- 在此次EADV中，司库奇尤单抗表现出了良好的安全性，面对真实世界考验，同样交出了一份优良的“答卷”。
- 这取决于IL-17A在银屑病及其共患疾病的发展机制中占据核心和主导位置，是银屑病炎症机制最下游的核心细胞因子。
- 生物制剂IL-17A抑制剂司库奇尤单抗应答率高，能够快速达到皮损完全清除，效果持久，安全性好，在治疗银屑病方面具有巨大优势，丰富了患者的治疗选择，为患者带来了新的希望。
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赵邑教授
中华预防医学皮肤病与性病预防控制分会银屑病学组副组长参考文献：
[1]Secukinumab Demonstrates a Consistent Safety Profile in Patients with Psoriasis, Psoriatic Arthritis and Ankylosing Spondylitis over long term: Updated Pooled Safety Analyses .EADV 2020.P0376[2]The risk of malignancy in secukinumab-treated psoriasis, psoriatic arthritis and ankylosing spondylitis patients: analysis of long-term clinical trial and post-marketing surveillance data .EADV 2020 .NA[3]中华医学会皮肤性病学分会, 中国医师协会皮肤科医师分会, 中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会. 中国银屑病生物治疗专家共识（2019）[J] . 中华皮肤科杂志,2019,52( 12 ): 863-871. DOI: 10.35541/cjd.20190892[4] Keijsers RR et al. Exp Dermatol 2014;23:799.[5] Suzuki E, et al. Autoimmunity Rev 2014;13:496.[6]Chyuan IT, et al. Cell Mol Immunol. 2018 Aug;15(8):731-733.[7]Kaushik SB,et al. J Am Acad Dermatol. 2018:pii: S0190-9622(18)32214-X.[8] Papp K et al. Secukinumab-Treated Patients in the PURE Registry (Patients with moderate to severe chronic plaqUe psoRiasis) in Latin AmErica and Canada-18 Month Follow-Up Data. Presented as eposter P1970 at 27th EADV Congress 2018. 12th September 2018.Bagel J, et al. AAD 2019, Poster P8205[9] Ho V et al. Secukinumab demonstrates improvement of disease activity in Canadian psoriasis patients in a real world setting. Presented as eposter P2083 at 27th EADV Congress 2018. 12th September 2018.[10]Zhang,et al.28th European Academy of Dermatology and Venereology Congress, 9-13 October,2019,Madrid, Spain,#P1600.
