抗生素在中枢神经系统感染中的药代动力学和药效学
浙江大学医学院附属第二医院
李珉（翻译） 张根生（校对）
综述目的：
中枢神经系统（CNS）外周环绕的保护性屏障以及多重耐药病原体的泛滥，对中枢神经系统的有效治疗提出了新的挑战。
近期成果：
除万古霉素、多粘菌素E和氨基糖苷类这些用于鞘内注射的经典的药物外，最近关于达托霉素和替加环素鞘内注射后的脑脊液浓度的研究也如火如荼般兴起。
小结：
抗感染药物是否能进入并作用于中枢神经系统内，取决于药物本身的理化特性和宿主条件这两方面。在药物特性中，最重要的特性是PH值中性条件下的亲脂性能力、药物本身的分子量大小以及药物与血清蛋白的结合率。在临床实践中，宿主的主动转运仅仅对某些药物具有重要意义。近年来，除全身抗感染治疗外，鞘内注射抗感染药物再次引起人们的关注，因为这是取得药物高脑脊液浓度的重要手段。抗细菌和真菌的药物，这种按照时间依赖性和浓度依赖性进行的分类方式也同样适用于中枢神经系统。
关键词：
血脑屏障；血-脑脊液屏障；脑脊液；浓度依赖性抗生素；时间依赖性抗生素
前言
药物代谢动力学(简称药代动力学，PK)，通俗点说就是指机体对进入体内药物做了什么，而药效动力学(简称药效学，PD)则是药物对人体做了什么；结合到感染性疾病中，药物的PK/PD也就是指在特定感染部位的药物对致病病原微生物做了什么。在药理学上，中枢神经系统(CNS)被分为几个腔室，而这些腔室被一完整的屏障系统所保护。这些屏障保护中枢神经系统免于病原体的侵袭，以至于中枢神经系统感染是相对少见事件；同时也使中枢神经系统相对独立，而不大受血液成分的干扰。但反过来，一旦病原微生物侵入中枢神经系统，这些屏障反而阻碍许多药物进入中枢神经系统，比如，中枢神经系统感染的治疗往往面临着巨大的挑战。这种情况特别是在耐青霉素肺炎球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、诺卡氏菌、多重耐药的不动杆菌、其他多重耐药革兰氏阴性杆菌以及一些真菌（如曲霉菌和尖端赛多孢子菌等）导致的中枢神经系统感染中更为突出，而这些患者往往免疫功能低下或行颅脑外科术后。由此，本综述旨在提高对抗感染药物在中枢神经系统独特的PK/PD认识。
方法
我们筛选了2015年1月至2017年8月PubMed中的所有出版物，其检索词如下：
（1）药代动力学—脑脊液或脑膜炎或脑脓肿或脑炎；
（2）药效学—脑膜炎或脑炎或脑脓肿或脑炎；
2010之前发表的研究报告已经在其他参考文献中得到总结，关于单个化合物的具体细节可见参考文献的补充表格中(Nau R, et al. Clin Microbiol Rev 2010; 23:858–883 )。而关于不同抗逆转录病毒药物透过血脑屏障的情况以及他们复杂的药效学，最近也已经得以综述总结 (Decloedt EH, et al. Clin Pharmacokinet 2015; 54:581–598)。如果未另有说明，数据将用“均数±标准差”表示。
中枢神经系统感染抗生素治疗中需要考虑的解剖学和生理学特点
颅内空间主要由脑脊液（CSF）以及脑和脊髓本身的细胞内外组织结构构成（图1）。健康成年人每天产生大约500毫升CSF，而CSF的生成有昼夜节律性，约在下午6点生成量最小，而夜间则是分泌高峰。近乎三分之二的CSF由脑室脉络膜丛产生，其余1/3来自于神经组织间隙。脑脊液的“水池作用”(sink action) 理论提示其功能类似于其他组织中的淋巴系统：神经组织间隙的细胞外液(ECF，脑间质液)，通过脑脊液回流，经由蛛网膜颗粒以及颅神经和脊神经根部引流入静脉血。蛛网膜颗粒的蛛形突起跨越硬脑膜进入静脉窦，并作为单向阀只允许脑脊液回流入静脉而无过滤功能；一些大分子物质、细菌和红白细胞均可以通过。脑组织的细胞外液(ECF)不仅能引流如脑脊液循环，而且也能够跨越毛细血管基底膜而进入颈部淋巴系统，因此，ECF与CSF也呈现部分分离状态。
构成血-脑屏障的形态学基础是由紧密连接相联系的脑血管内皮的细胞。在硬脑膜和蛛网膜之间，几个扁平细胞层通过紧密连接和缝隙连接紧密地连起来，并覆盖一层不完整的基底膜。在一些脑区域[下丘脑的正中隆起，第四脑室底部的后极区和第三脑室顶部的穹窿下器官（约占毛细血管表面的1/5000）]，其毛细血管内皮没有紧密连接。通过这些区域，那些本来无法穿透紧密连接和细胞膜的亲水性大分子能够进入颅内脑组织间隙以及CSF。血-脑脊液屏障的形态学基础则是由紧密连接相连的脉络丛柱状上皮。由于在脑脊液与脑间质液之间不存在紧密屏障，分子量为几千道尔顿的物质均可以通过扩散方式由CSF进入大脑，即便是在与间质液流动方向相反的情况下。
图1. 正常头颅CT影像所示的颅内液性分布。左侧所示颅内不同的液性空间及其平均容量。因年龄、颅内容量、遗传因素和潜在疾病等因素的影响，这些空间的容量差异很大。具有内向和外向主动转运系统的紧密扩散屏障，分隔血液和脑组织(血脑屏障)以及血和脑脊液(血-脑脊液屏障)。而脑脊液和脑细胞外液之间不存在分隔。蛛网膜颗粒允许脑脊液中的细菌、红细胞和白细胞由CSF进入血液系统。由于脑脊液空间和神经组织间隙空间是不均质的，故脑室和腰池中脑脊液药物浓度有很大差异。右侧所示脑脊液产生和回流的部位。脑脊液的流动存在昼夜节律性，并受到潜在疾病、血压、颅内压以及能改变脉络丛活动或血-脑屏障通透性药物的影响。除了生理性引流部位外，脑室和腰大池置管外引流也对脑脊液循环产生较大影响：在许多药物代谢动力学研究中，脑脊液均取自上述部位留置导管。颅内病变导致脑脊液流动受阻的好发部位也得以描述。脑脊液流动/循环的阻断将脑脊液分成不同间隔。图中所示平均容量和流量源自Davon等的文章 (1987)。抗感染药物的脑脊液动力学受到机体本身因素的影响，这使得很难预测单个患者脑脊液浓度-时间曲线的变化过程。
全身给药后中枢神经系统的药物浓度
一般来说，由于脑膜炎症的存在，全身给药后其脑脊液的药物浓度会增高。这种现象对于亲水性大分子药物最为明显，其机制有以下两种：(1) 血液-脑脊液屏障和血-脑屏障通透性均增加；(2) 由于蛛网膜颗粒以及颅神经和脊神经的鞘阻塞，脑脊液回流阻力增加，导致脑脊液流量降低。在年轻成人中，CSF每24小时更新四到五次。随着年龄的增长，由于脑萎缩后导致的CSF空间增加以及CSF生成速率的下降；在77岁时，CSF更新减少到每日3次。随着年龄相关性肾功能的下降，脑脊液更新速率的降低，导致老年患者脑脊液药物浓度呈现增加趋势。
由于涉及机制的复杂性，中枢神经系统感染患者药物的脑脊液浓度很难预测。正因为这个原因，在无脑膜炎症的患者中测量血和CSF药物浓度、血药浓度-时间曲线下面积(AUCSerum)、脑脊液药物浓度-时间曲线下面积(AUCCSF)以及他们的比值 (AUCCSF/AUCSerum)等数据，就显得更有价值（表1）。这些数据代表CNS感染时进入 CSF的最低药物浓度，尤其是在炎症开始或吸收阶段。
表1. 抗生素脑脊液穿透率和临床使用分类
β-内酰胺类抗生素
基于成人血浆及脑脊液中的药物浓度监测，每4h静脉注射 2g氟氯西林（每日剂量12g），其最大脑脊液浓度可达0.3 mg/L，此数值接近对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度（MIC50）。在五例脑室外引流患者中，每12h静脉滴注头孢洛林600 mg (1例因肾功能受损，每12小时注射300 mg)，脑脊液的药物最高浓度(峰浓度)为0.07±0.05 mg/L；而谷浓度水平为0.04±0.06 mg/L，尽管这样的药物浓度能在体外杀灭肺炎链球菌，但均不能抑制无论甲氧西林敏感还是耐药的葡萄球菌的生长。通过分析至少两次剂量给药后AUCCSF/AUCSerum比值，发现在CNS没有感染的情况下，头孢洛林的脑脊液渗透平均能力0.011±0.010，提示其与其他β-内酰胺类抗生素的脑脊液平均穿透能力类似。
氟喹诺酮类
在1例行脑脊液分流术后的患者中，静脉注射莫西沙星后，其AUCCSF/AUCSerum比值为0.7，提示其具有良好的脑脊液穿透性。这与以往关于环丙沙星、氧氟沙星和莫西沙星在无论有无脑膜炎症的情况下的研究相一致。氟喹诺酮类药物仍然是一类具有最高CSF穿透率的抗菌药物；然而它们的抗菌活性较低，而不能作为治疗社区获得性中枢神经系统感染的理想药物。此外，其所具有的神经毒性也限制其试图通过增加剂量来提高治疗中度敏感的病原体感染。
万古霉素
在神经外科术后患者中，给予静脉注射万古霉素后，作为血-脑脊液屏障的损害程度的标记，脑脊液中的白蛋白水平决定万古霉素脑脊液中的浓度。行脑室外引流患者的万古霉素谷浓度(5.8±3.3 mg/L)明显低于非引流者的浓度(9.9±5.4 mg/L，p=0.017)。因此，行脑室外引流患者需要应用大剂量的万古霉素，以达到最佳血清和脑脊液的浓度水平。
达托霉素
在六例因可疑或明确的脑膜-脑室系统感染而给予脑脊液外引流的神经外科患者中， 单次予以达托霉素静脉注射10 mg/kg后，研究达托霉素在CSF中的穿透情况，发现最高血清浓度和最高脑脊液浓度时间分别为给药后0.5 h和6h，其浓度分别为93.7±17.3 mg/L和0.46±0.51 mg/L， 其AUCCSF/AUCSerum比大约为0.008±0.007。但在肺炎链球菌脑膜炎的兔子动物模型中，达托霉素的脑脊液/血清浓度比值较高，大约为0.10。
抗结核药物
在100例15岁以下结核性脑膜炎的越南患儿中， 研究发现每日单次口服异烟肼（5mg/kg）、吡嗪酰胺（25 mg/kg）和利福平（10mg/kg）后，脑脊液中的异烟肼和吡嗪酰胺的含量与血浆浓度基本无差异。除2例儿童外，在所有患儿的脑脊液中，利福平的脑脊液浓度均低于敏感菌的最低抑菌浓度。在口服剂量同为10 mg/kg条件下，利福平在儿童的血浆水平较成人为低。因此，在治疗对利福平敏感菌株的儿童结核性脑膜炎时，建议利福平用量应达15～20mg/kg，以获得较MIC浓度水平以上的脑脊液浓度。脑脊液中利福平浓度与其血浆水平相关。基于群体药动学/药效学模型，推荐利福平儿童口服剂量为30 mg/kg，或静脉剂量为15 mg/kg。在60例印度尼西亚结核性脑膜炎患者的研究中发现，存活患者其利福平血浆AUC0–6h值，浆和脑脊液最大浓度均较高。推荐血浆AUC0-6h约为70 mg/L (AUC0-24h为116 mg/L) 以及最大血浆浓度为22 mg/L作为利福平治疗的最低目标值，因此，该研究推荐利福平剂量要高于450 mg，这也是该研究的标准口服剂量。
利福平和莫西沙星是P-糖蛋白的底物；而其他与抗结核药物相应的外排交互作用尚未报道。除了异烟肼和吡嗪酰胺外，达到中枢神经系统有效的抗结核浓度依然困难。在动物实验中，已经开展应用血脑屏障的外排运输系统抑制剂(如维拉帕米)，以提高中枢神经系统的药物浓度。另一种方法是加入细菌自身外排泵抑制剂，以部分恢复耐药菌株在体外和体内的药物敏感性，这似乎是多重耐药分枝杆菌感染治疗的一种选择。目前，这些方法还没有一种能够应用于临床实践中。
贝达喹啉作为一种分枝杆菌ATP合成酶复合体的选择性抑制剂，用于治疗多重耐药的分枝杆菌感染。在标准口服剂量治疗条件下，尽管其血药浓度达到了治疗水平，但其脑脊液浓度尚不能检出，这提示作为二线抗结核药物的贝达喹啉，其脑脊液透过率低下。
抗病毒药
鉴于叠氮嘧啶 (azidothymidine)能主动被中枢神经系统外排，将其与熊去氧胆酸结合，从而形成的这种前体药物能够免受外排运输系统外排。给大鼠鼻腔给药后，壳聚糖基微颗粒增加了脑脊液对叠氮胸神经脱氧胆酸的摄取。在HIV感染患者中，分别使用达鲁那韦(darunavir)600或800mg/day治疗，脑脊液药物浓度中位数分别是17.08 (5.79–30.19) 和13.23 (3.47–32.98) mg/L。患者接受达鲁那韦600mg/day和800 mg/day，其脑脊液/血浆药物浓度比分别为0.010 (0.005-0.022)和0.008(0.004-0.017)。依发韦仑(efavirenz)400mg/day或600 mg/day时，脑脊液浓度分别为16.5(13-21)和19.5(15-25) mg/L，而这些浓度被认为足以抑制艾滋病病毒复制。
在174例高强度抗逆转录病毒治疗的成人进行的研究中，用质谱法测定抗逆转录病毒药物的脑脊液浓度，比较不同药物之间的抑制指数 (inhibitory quotients，CSF浓度/体外50%和95%的抑制浓度)以及他们与脑脊液中HIV-RNA水平相关性。达鲁那韦(每日两次)，达鲁那韦和依发韦仑(每日一次)，均能获得最高的脑脊液95%抑制指数(分别为18.5，8.2和6.4)。防止中枢神经系统中的逆转录病毒复制的最佳治疗(即脑脊液95%抑制指数>1)可以通过脑脊液病毒负荷来评估。抗逆转录病毒药物的这种中枢神经系统高渗透性是否防止或加重认知功能的下降（可能是抗逆转录病毒药物的副作用）仍不清楚。在一个初次接受抗病毒治疗的大型研究发现，初始采用中枢神经系统穿透效能高评分的两种抗逆转录病毒联合治疗方案增加了痴呆的风险，而对神经系统机会性感染没有影响。
一个行脑微透析导管置管的胶质母细胞瘤患者，接受缬更昔洛韦治疗，一种口服型更昔洛韦的L-缬氨酸酯。用药3h后，血清和脑细胞外液中最大更昔洛韦浓度分别为5.0和2.6 mg/L，半衰期分别为3.2和4.5h，血清和脑细胞外液中AUC0–∞ 值分别为23.1和19.4 mgh/L，AUCCSF/AUCSerum比是0.84。在BT4C大鼠胶质瘤模型中，25 mg/kg更昔洛韦腹腔内给药后，用体内微透析法分析了更昔洛韦的浓度。未结合型更昔洛韦，在血清、脑细胞外液和肿瘤周围细胞外液中的AUC0-5h分别为26.2、7.0和20.6 mgh/L，表明更昔洛韦在肿瘤周围细胞外液中的浓度远高于正常脑组织细胞外液浓度。这些研究表明：细胞对更昔洛韦的摄取率低下。
抗真菌药物
氟胞嘧啶和唑类抗真菌药物能很好地穿透中枢神经系统，而两性霉素B的中枢神经系统穿透性很差。患急性髓性白血病的儿童及青少年接受伏立康唑预防治疗，其脑脊液/血浆浓度比值的中位值为0.57 (0.35-1.04)，提示其具有较好的脑脊液穿透性。在隐球菌性脑膜炎中，两性霉素B和5-氟胞嘧啶/氟康唑联用治疗能达最快真菌清除速度且死亡率最低。由于5-氟胞嘧啶在许多国家没有进入临床应用，相比两性霉素B单药，两性霉素B和氟康唑联用，似乎降低了死亡率。
10例血液病/肿瘤患儿行静脉滴注棘白菌素类药物卡泊芬净(分子量1093.3 g/mol)治疗其中3例有CNS感染征象。在13份CSF标本中，11份CSF中药物(卡泊芬净)浓度均低于可测浓度的最低下限 (0.084mg/L)。而在可测量的2例患者均合并细菌性脑膜炎，其脑脊液中药物浓度分别是0.3 mg/L和0.09 mg/L。鉴于该药可怜的中枢神经系统穿透性，不建议卡泊芬净治疗中枢神经系统真菌感染。
其他方面
在一例肉芽肿性阿米巴脑炎患者中，第12天入院时脑脊液米替福新(miltefosine)浓度为0.4 mg/L，第37天血药浓度为15.3 mg/L，表明米替福新有部分血脑屏障穿透作用。
鞘内或鞘内/静脉联合用药对中枢神经系统内药物浓度的影响
虽然抗生素脑室注射有效性的个案报导有案可稽，但没有被随机性研究证实。鉴于存在仅仅报道鞘内注射治疗成功的病例报告这种可能性，因此可能存在比较大的发表偏倚。一项治疗革兰氏阴性菌感染新生儿脑膜炎的随机研究，比较了庆大霉素全身用药基础上联合脑室内用药治疗(婴儿2.5mg/day)和单纯的庆大霉素全身治疗，结果表明庆大霉素脑室内用药治疗后，婴儿死亡率更高(42.9%vs. 12.5%)。因此，根据体外药敏试验的鞘内注射治疗，只应作为静脉全身治疗失败或极有可能失败的最后手段。表2列出了鞘内抗感染药物的推荐剂量和常见副作用。
表2. 抗生素脑室内用药达到有效中枢神经系统治疗的浓度
万古霉素
在13例患者中给予脑室内注射万古霉素，发现脑脊液药物浓度取决于脑脊液分泌量以及给药与取样的时间间隔，而不是依赖于脑脊液的蛋白含量、白细胞数量或葡萄糖浓度。万古霉素全身与脑室联合用药治疗(每日2次，每次静脉滴注1 g，滴注时间大于2h，同时脑室注射10 mg)，结果显示，1h的万古霉素血药浓度为46.38±33.39 mg/L，48 h为8.10±7.11 mg/L；脑脊液中0.25h的万古霉素峰浓度为382.17±421.00 mg/L，48h的谷浓度为30.82±29.53 mg/L。上述浓度均明显超过敏感细菌的MIC，且无明显副作用。
达托霉素
病例报告已经显示了脑室内应用达托霉素(每24～48小时予以5～10 mg)的潜在价值，其可显著提高脑脊液浓度，进而可靠地获得达托霉素的颅内杀菌浓度。
替加环素
替加环素，是一种分子量为585.65 g/mol的亲脂性化合物，对包括多重耐药菌在内的众多革兰氏阳性和阴性细菌均具有重要的抗菌活性。不同用药剂量组合条件下(每12h静脉给药49 mg同时脑室内用药1 mg，每12小时静脉给药45 mg同时脑室内用药5 mg，每12小时静脉给药40 mg同时脑室内用药10 mg)，其耐受性显示均良好，且治疗效果明显。脑室内用药1 mg/12h后，CSF峰值/谷浓度分别约为30/0.3 mg/L。脑室内用药10 mg/12h后，CSF峰值/谷浓度分别约为250/1.6 mg。根据这些数据估算，替加环素在脑脊液中的消除半衰期为0.54h(0.31～0.84 h)。相反，脑室注射万古霉素后的半衰期为5.2h(3.0-20.5h)。与万古霉素相比，脑室注射替加环素的半衰期相对较短，这可能是由于替加环素能够跨越血-脑屏障和血-脑脊液屏障的脂质层，而更具亲水性的万古霉素主要是通过脑脊液的整体流动而被消除的。
对1例感染泛耐药鲍曼氏不动杆菌的脑膜炎患者，静脉注射替加环素(100 mg/12h)联合美罗培南(2 g/8h)和万古霉素(1 g/12h)。由于脑脊液培养提示为鲍曼氏不动杆菌，开始给予脑室内注射替加环素(2mg/d)，而替加环素静脉治疗继续维持，同时停用美罗培南和万古霉素。经过10天的这种新理念治疗方案后，脑脊液中的细菌滴度反而增加。而后，替加环素脑室内给药剂量增加至2mg/每天，加用多粘菌素E脑室内用药（60,000 IU /12h，连续2天，然后增加到120,000 IU/12h），并同时再次加用美罗培南(2g/8h)静脉给药。脑膜炎最终通过脑室注射替加环素(4mg/d)并同时合用替加环素、美罗培南和地塞米松进行治疗而控制。另一例由鲍曼氏杆菌引起的颅内感染患者，分别在脑室内注射替加环素(3 mg/d)联合静脉用药(100 mg/12h)和头孢哌酮-舒巴坦(3 g/12h)。治疗6天后，脑脊液培养仍呈鲍曼氏菌阳性时，脑室内注射替加环素的剂量增加到4 mg/12h，3天后脑脊液培养即为阴性。因此，大剂量脑室内替加环素注射可能是治疗耐药细菌所致细菌性脑膜炎的一种选择。
氨基糖甙类
涵盖1946年至2015年的一项系统回顾研究，发现鞘内注射庆大霉素(4～10 mg/d)、妥布霉素(5～10 mg/d)和阿米卡星(5～50 mg/d)，效果均明显并且耐受性良好，然而最佳剂量仍不清楚。
中枢神经系统抗感染药物的药效学研究
对于大多数中枢神经系统感染的病例，并不提倡反复行脑脊液穿刺，所以药效学研究一般在实验动物体内进行。本综述包括中枢神经系统中抗感染药物药效学数据，而这些数据均有脑脊液或组织浓度的报告。在上世纪，脑脊液中抗菌药物的药效学原理已被阐明。许多抗感染药物的活性取决于感染病原体的复制速度。在脑脊液或脑组织中，病原体的复制往往比在血液中慢。脑膜炎患者的脑脊液pH值通常低于其他组织部位。一般说来，β-内酰胺类药物、磷霉素、利奈唑胺和万古霉素是时间依赖性的，而喹诺酮类和氨基糖苷类药物是浓度依赖性的。然而，亲水性药物在脑脊液腔隙中的药代动力学特性(药物的摄取和消除延迟)，导致药物的时间依赖性或浓度依赖性的差异不是十分明显。在实验性脑膜炎模型中，一天一次剂量的氨基糖苷类药物与每日多次剂量方案一样有效，这可能与药物诱导的延长效应有关。与其他感染相比，氟喹诺酮类药物对脑膜炎治疗的延长效应要小。故每天一次的氟喹诺酮类药物治疗脑膜炎时，其疗效会轻微下降。与其他部位的感染相比，喹诺酮类在治疗CNS的延长效应不明显，因此药物浓度需要持续在最小杀菌浓度之上才能达到最大杀菌效果。因此，在中枢神经系统感染中，氟喹诺酮类药物就显示了上述部分时间依赖性抗生素特点，这是一典型的例子。动物研究表明，为了减轻细菌产物引起的脑膜炎症和神经细胞损伤，使用非溶菌性杀菌类抗生素代替β-内酰胺类抗生素可能是有利的。
在青霉素和头孢菌素均耐药的肺炎球菌性脑膜炎兔模型中，同时使用地塞米松可降低达托霉素的脑脊液浓度。当小剂量的达托霉素(15 mg/kg/d)同时合用地塞米松时，其杀菌作用降低。在使用大剂量达托霉素(25 mg/kg/d)时，联合使用地塞米松不会降低其杀菌效果。
在小鼠新型隐球菌脑膜炎模型中，给予单次静脉注射20 mg/kg两性霉素B脂质体治疗， 结果显示其具有明显的抗真菌作用，并抑制真菌再生至少6天。两性霉素B脂质体在血浆和大脑中的终末消除半衰期约为133 h，由于半衰期较长，很难评估其是否为浓度依赖性或者时间依赖性的抗真菌药。一个观察性研究发现，相比单纯两性霉素B脂质体和氟康唑静脉治疗，在此基础上联合两性霉素B脂质体鞘内注射（2.5 mg/ day）治疗，连用7天后，死亡率从66%明显下降至44%，但此研究未报告药物浓度。
单用两性霉素B脂质体对小鼠脑内隐球菌的最大杀灭率为0.15±0.05 ΔlogCFU/克脑组织/h，而单用氟胞嘧啶为0.08±0.03 ΔlogCFU/g/h，其对隐球菌的杀伤率比抗生素的最大杀菌速度约慢一个数量级。两性霉素B脂质体联合氟胞嘧啶，具有额外的抗真菌效果。
结论
抗感染药物进入中枢神经系统的能力取决于药物理化性质或宿主条件，或两者兼而有之。最重要的药物性质是pH值中性下的亲脂性、分子量大小以及药物血清蛋白结合率。对许多药物来说，在临床应用时主动转运已是次要因素。近年来，抗感染药物除了全身应用外，鞘内注射方式也重新引起人们的关注，因为其作为一种可行的手段来取得较高脑脊液药物浓度，尤其对于那些不易穿透血脑脊液屏障的药物来说。这种将抗菌剂和抗真菌剂分为时间依赖性和浓度依赖性的分类方式也适用于中枢神经系统。与血液相比，中枢神经系统的药物浓度-时间曲线更平缓，许多药物脑脊液中的峰谷浓度差异也小于其血中的浓度之差。动物研究建议使用非溶菌性杀菌类抗生素能够减少神经损伤。
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