2020 ESC 重磅发布 LoDoCo2最新研究结果，为冠心病抗炎治疗再添新证据！

施秋萍 郑博 北京大学第一医院心内科

研究背景

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完善规律的二级预防药物（包括抗血小板药物、RAAS阻断剂、β受体阻断剂、他汀类）治疗，严格的血压、血糖、血脂等危险因素控制以及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）的广泛开展显著改善了冠心病患者预后，然而仍有一部分患者会经历危及生命的心血管事件，可见在传统危险因素外还存在着残余风险和未知的危险因素，对新危险因素的研究及控制是进一步改善冠心病患者预后的主要方向。既往的研究已经表明，炎症反应参与动脉粥样硬化斑块形成以及心血管事件的发生、发展和临床不良预后事件。因此“抗炎治疗”也逐渐成为了冠心病治疗的新靶点。

既往有关冠心病患者抗炎治疗的相关研究结果可谓喜忧参半，CANTOS研究选用白介素-1β 单克隆抗体 canakinumab 作为抗炎药物，结果证实在标准冠心病二级预防药物治疗的基础上，该药物在降低 CRP 水平的同时可显著降低包括心源性死亡、心肌梗死、卒中在内的心血管复合终点事件，尤其能够显著降低急性心肌梗死的风险。但其高昂的价格、增加致命性感染的风险，让该药抗炎治疗的进程止步不前。CIRT 研究则是采用了传统的抗炎药物甲氨蝶呤作为研究对象，结果发现，在冠心病标准治疗的基础上加用甲氨蝶呤不仅不能够降低冠心病患者的心血管事件风险，还会导致感染等不良事件风险明显增加，这也引发了心血管学界如何选用更加有效且安全的抗炎药物的思考和讨论。

秋水仙碱是一种传统的抗炎药物，长久以来，其在减轻痛风患者病痛、抑制心包炎患者炎症反应等领域发光发热。2019年 AHA 会议上重磅发布了 COLCOT 研究结果，研究显示在新近发生心肌梗死的患者中，每日0.5 mg剂量的秋水仙碱与安慰剂相比显著降低了缺血性心血管事件的风险，但差异主要来源于心绞痛和紧急血运重建，而死亡、心肌梗死等硬终点上两组间并无显著性差异。除了 COLCOT 研究，早前开展的 LoDoCo 研究在慢性冠状动脉疾病患者中使用小剂量秋水仙碱（0.5 mg Qd），结果提示相较于安慰剂，接受秋水仙碱治疗的患者急性心血管事件发生率更低，然而因为这项研究仅仅纳入了532例患者，秋水仙碱能否改善冠脉疾病患者的心血管预后，仍需要更多大规模研究去证实。

2020年8月31日，北京时间8月31日20:00，ESC线上会议的Late breaking science环节，Mark Nidorf教授公布了最新的LoDoCo2研究结果，再一次明确了秋水仙碱可有效改善慢性冠状动脉疾病患者的心血管事件风险。

研究方法

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LoDoCo2研究采用随机双盲安慰剂对照设计，自2014年8月4日至2018年12月3日，共有6,528名患者进入了导入期，最终5,522名患者接受了随机化过程，其中2,762名患者被分配至秋水仙碱组，2,760名被分配至安慰剂组，秋水仙碱组在冠心病标准治疗的基础上加用秋水仙碱0.5 mg(每日一次)。研究的主要终点是心血管死亡、自发性心肌梗死、缺血性卒中或缺血驱动的冠状动脉血运重建构成的复合终点，关键次要终点则是心血管死亡、自发性心肌梗死或缺血性卒中构成的复合终点。

研究结果

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在中位时间28.6个月的随访时间里，秋水仙碱组及安慰剂组分别有187名患者（6.8%）和264名患者（9.6%）发生了主要终点事件（HR 0.69；95% CI  0.57-0.83；P＜0.001）（图1），分别有115名患者（4.2%）和157名患者（5.7%）发生了关键次要终点事件（HR 0.72；95% CI 0.57-0.92; P = 0.007）（图2）。同时，在自发性心梗或缺血驱动的冠脉血运重建复合终点、心血管死亡或自发性心梗复合终点、缺血驱动的冠脉血运重建、自发性心梗等次要终点方面，秋水仙碱组的事件率均显著低于安慰剂组，但其全因死亡风险则并没有低于安慰剂组（HR1.21；95% CI 0.86-1.71）。药物不良反应事件方面，秋水仙碱组的非心血管死亡终点事件高于安慰剂组（HR 1.51；95% CI 0.99-2.31），但并无统计学显著差异；痛风发生率显著低于安慰剂组（HR 0.40,95% CI 0.28-0.58）；两组诊断癌症、因感染住院、因肺炎住院、因胃肠道不适住院、肌痛、感觉障碍等事件发生率相似，中性粒细胞减少和肌肉毒性作用均较少见。

图1 LoDoCo2主要研究终点结果

图2 LoDoCo2关键次要研究终点结果

心语点评

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长久以来 ABCDE 原则指导的冠心病二级预防治疗显著改善了冠心病患者预后，但炎症引起的动脉粥样硬化事件则无时无刻不在进展，抗炎治疗刻不容缓，亟需寻求理想的抗炎药物成为冠心病治疗新的基石。

LoDoCo2研究的主要终点结果与 LoDoCo 研究及 COLCOT 研究相一致，再一次证明了每日0.5mg的秋水仙碱可有效降低冠心病患者，包括慢性冠状动脉疾病以及新近心肌梗死患者的心血管事件风险，为冠脉疾病患者进行抗炎治疗提供了更多的证据支持。

但LoDoCo2研究仍存在很多局限和不足之处，首先秋水仙碱组的全因死亡风险并没有体现出优势，侧面反映出秋水仙碱治疗没有我们想象的那么安全；并且由于随访时间较短，秋水仙碱治疗是否能够改善患者的远期预后以及产生严重不良反应事件不得而知；另一方面，该研究没有检测患者的 CRP 水平，无法充分说明患者的炎症反应情况及控制水平，这也为抗炎治疗是否真正获益蒙上了一层面纱。

未来，秋水仙碱能否成为冠心病二级预防药物中的另一基石，仍期待更多设计更为优化、随访时间更长的大型RCT研究加以证实。