测序巨头Illumina：向百美元测序冲刺，临床消费市场是重心 | 盘点与展望
新年伊始，万象更新。春节假期的结束，意味着大家已经正式步入2017年的繁忙中。回首2016年，我们亲历了互联网医疗行业的风波频发、人工智能的火热不断、基因领域的资本蜂拥、医药电商的政策收紧………
虽然我们所能目睹的市场只是整个医疗大健康产业的冰山一角，但一叶知秋，动脉网将从这些激荡的领域中，挑选出标杆和翘楚，梳理它们过去一年的发展脉络，进而对其2017年的战略予以思考和预测，希望能为产业的投资者、观察者、思考者和实践者提供一些帮助。
提到基因检测，不得不提这个领域的全球老大Illumina。罗氏、华大、Illumina是全球测序行业的三大巨头。2015年数据显示，Illumina垄断了全球测序仪器市场超过70%的份额，而曾对其发起恶意收购的另一巨头罗氏，市场份额仅在10%左右。2016年，因为HiSeq 2500和HiSeq 4000仪器订单不足，公司测序仪器收入下降了26%。但尽管未完成指标，通过在耗材和服务及其他细分领域的扩张，Illumina Q3收入依然攀升10%。
这家全世界最大的DNA测序公司早已不再局限于向用户销售设备，通过一系列收购、战略合作等手段，Illumina业务范围早已渗透测序行业上、中、下游，连续多年被MIT评为“世界最聪明公司”。尽管动脉网已经对这家公司进行了多次报道，但要选择一家基因行业的标杆企业进行分析，确实也很难找到比Illumina更合适的公司了。动脉网决定对Illumina过去一年多时间内做的事情进行一个盘点，理清其前后行动的脉络，并对其可能展开的新计划进行简单的预测。
上游市场持续发力，向普通实验室普及
上游市场一直是Illumina的核心优势和标签。2016年Illumina一共发布了两款新产品，分别是下一代（NGS）靶向测序系统MiniSeq（同时还宣布了另一款仍在开发中的半导体测序仪）以及新一代肿瘤测序解决方案TruSight® Tumor 170。
基于Illumina现有的测序技术，MiniSeq系统能开展从单基因测序到通路测序的各种DNA和RNA靶向应用。从外观上看，MiniSeq比MiSeq仪器小44%。功能上，MiniSeq融合了MiSeq和NextSeq仪器的“最佳工程”组件，MiniSeq有一个光学模块和一个泵出系统，将融合NextSeq的双通道技术，但采用与MiSeq更为相似的流动槽和上样机制。价格上，MiniSeq售价约5万美元，比MiSeq要低处一大截。
由此可见，MiniSeq可实现靶向测序在一般实验室的普及。引用Illumina前任CEO Jay Flatley的话来说，MiniSeq是“桌面式测序产品线的一个重要补充”，将在“低价格、低通量”的领域开辟一个新的市场。
11月，公司临床癌症研究产品又添新成员，推出新一代肿瘤测序解决方案TruSight® Tumor 170。致力于建立一套标准肿瘤变异谱分析方法。TruSight® Tumor 170提供了一套整个DNA与RNA测序解决方案，基于富集的工作流程，可检测靶向与癌症相关的基因突变。TruSight® Tumor 170也是IBM与Illumina在JP摩根大会上宣布的合作项目的基础。该解决方案可用于170个肿瘤基因相关变异检测，标志着肿瘤图谱分析从一系列单基因检测向多基因检测方法的转变，为肿瘤基因组提供了更加全面的视角。
除了新产品的推出，Illumina还在继续拓展海外市场。2016年5月，Illumina宣布MiSeqDx®仪器和MiSeqDx Universal Kit已经获得韩国食品药品安全部（MFDS）的产品批准证书。
MiSeqDx可实现单台系统的NGS测序，专门为临床市场设计。这次新一代测序（NGS）系统的成功获批标志着Illumina在亚太地区实现全面监管战略迈出了第一步，也是Illumina NGS通往临床实验室的又一里程碑。
大手笔，中游市场信心十足
收购英国遗传变异测序服务公司Blue Gnome后，Illumina打破之前不与客户竞争的局面，正式进军中游市场。但公司几乎与所有基因组学公司都存在竞争关系，也使得Illumina进入临床市场有些困难。
不过从之前的罗氏收购风波可以看出，Illumina是一家铁血公司，即使进入中游市场会面临诸多挑战，还是走得坚定不移。
2016年1月，Illumina宣布成立早期癌症液体活检子公司Grail。早期癌症筛查能够有效的帮助患者提高生存期，因此，在无病症时期的泛癌症早期筛查对降低全球癌症死亡率具有重大意义。Illumina将为Grail提供技术支持，通过基于对血液总循环DNA的检测，帮助Grail建立泛癌症筛查试验。
作为Illumina控股的子公司，Grail可谓自带光环，刚成立就获得超过1亿美元的融资，投资方包括Googel Venture、ARCH Venture、Bill Gates and Sutter Hill Ventures等。今年年初，Grail还启动了B轮融资，融资目标高达10亿美元。值得一提的是此轮融资后，Grail还将回购Illumina手中的公司股份。由此可见成立一年以来Grail发展十分顺利，Illumina也有意让Grail尽快独立出来，由旗下子公司变为其最大客户。
与成立Grail的消息同时宣布的还有公司与Bio-Rad达成的独家合作。Bio-Rad 是世界领先的临床诊断和生命科学创新企业。此次双方达成合作协议，共同开发针对单细胞的新一代测序工作站。单细胞分析领域在过去几年里发生着翻天覆地的变化，而两家公司的这项合作也将会对很多竞争性技术的企业带来一定影响。
Flatley评价，这项合作将为单细胞分析带来新体验，为整个市场提供最具有整合性的端到端的单细胞解决方案。
单细胞测序技术可谓是科技发展史上的一大创举。引用宾西尼亚大学博士James Eberwine的话，当研究深入到单细胞层面时，就会失去对整个系统的把控，但是如果能够从整个系统中挑取多个不同的单细胞进行研究，则可以重建出整个系统，获取更多有价值的信息。
简单来说，单细胞测序技术不仅能有助于认识细胞之间差异，还为研究人员提供了一个重新定义一个细胞比较的新层面。因此，单细胞测序也是几年来Illumina的研究热点，在这一领域的盟友除了Bio-Rad，还有单细胞分析软件领域的领导者Flowjo Partner。
去年，Illumina与Flowjo Partner达成了关于下一代测序数据分析的战略合作（注：此次合作实为下游数据分析领域的布局）。基于Flowjo Partner在细胞生物学和单细胞免疫学的经验积累，双方将共同开发新的软件应用，其中还包括第三方分析工具和可视化数据集。这将帮助Illumina实现单细胞RNA测序与BaseSpace Suite的无缝对接，为研究人员提供加速方案。
去年2月，公司再次宣布了另一项战略合作。Illumina与10x Genomics签署了一项合作营销协议，以推广10x Genomics的Linked-Read测序产品和Illumina测序系统。不仅如此，双方还将就长链阅读应用的开发展开合作，共建产业生态。10x是2015年摩根大会的一匹黑马，公司的GemCode平台，一经推出就引起业界广泛关注。此次合作，10x 将利用Gemcode技术为HiSeq X、HiSeq、Nextseq、和Miseq的用户升级现有系统，提供相比于市面上其他的长读长系统以更低的成本和更高的质量服务。
除了频频合作以外，Illumina 还在去年4月斥资1亿成立了风投基金Illumina Venture。基金将由Illumina前法人兼战略发展高级副总裁Nicholas Naclerio掌权，投资目标为专注“通过释放基因组力量改善人类健康”的创业公司，这也符合Illumina自身的核心价值观。基金的成立标志着Illumina在中游市场地位的稳固，也或将成为直接通过公司投资和培育其他公司拓展基因组学产业生态的最后尝试。
除了以上的商务战略性合作，公司还在2016年12月年启动了公益性计划iHope，致力为不明病因且无法支付测序诊断费用的儿童提供帮助。Illumina计划在2017年对100名患者及其父母进行测序。
Illumina将在其CLIA认证和CAP认证的实验室免费为所选个体进行临床全基因组测序，一方面可以为患者提供人道主义上的帮助，另一方面也可以作为医疗实践的一部分，加深自己对罕见疾病的认识。
下游：数据+云服务
Illumina 致力于为基因组学提供最完整的解决方案。2012年，公司推出了测序云计算平台——BaseSpace进军下游市场。早年间，公司收购了NextBio、GenoLogics等基因组信息学领先企业，不断扩展企业信息学业务。几年来也是频频合作，扩大其在下游市场的影响力。
2月份，Illumina签署了多项生物样本库协议，其中包括范德堡大学和科罗拉多大学安舒茨医学院、联盟医疗以及蒙特利尔心脏病研究所。
Illumina的执行副总裁兼首席商务官Christian Henry表示：“这是四个渐进个性化医疗项目，说明了利用多个遗传分析与鉴定方案，基因组学正大力推动对人类生物学的理解。”根据协议，这些高校及医疗机构将利用Illumina的技术对存放的大型样本集合进行基因分析，通过基因组信息与电子病历和临床信息结合，从而推进个性化医疗，改善人类健康。
除了样本库协议，公司还与Genomics England达成伙伴关系，开发平台和知识库，推进使基因组解读的自动化，以缓解规模日益庞大的数据带来的解读压力。
根据合作条款，Illumina将开发解释和报告工具，让通过10万人基因组计划测序的所有基因组都能提供报告。这些工具将在Genomics England的安全数据库中运行，让研究人员和临床医生能更轻松地访问信息和报告。
Genomics England将获取全基因组序列和不包含识别信息的表型数据，让这套工具用于个性化医疗。这些工具将用于管理计划开展过程中产生的信息知识库，其重点在罕见病和常见癌症。Illumina和Genomics England已经同意，将10万人基因组计划中获得的临床发现提供给通过合作开发的工具的批准用户。Genomics England将与Illumina合作开发一套信息学工具，这将为NHS基因组医学中心和Genomics England为临床和科研的大规模研究提供支持。
此次合作还允许Genomics England在数据获取和基因组数据管理上使用Illumina其他工具（NextBio®和baseSpace®）。Illumina将为Genomics England的研究人员和GENE联盟提供10万人基因组计划的部分数据集，作为NextBio®Clinical的试点项目，这将让人们对不包含识别信息的基因组中的复杂表型和基因型信息进行队列分析。
4月，公司推出了第一个从样本到解读的云端信息学架构BaseSpace® Informatics Suite，再次拉近了与精准医学的距离。
BaseSpace® Suite是目前最完整的基因组学工具和解决方案，为用户提供了一个统一且综合的平台，可实现实验室信息管理、分析和共享，以及样本解读、报告和前沿分析。BaseSpace Suite缩短了从样品提交到获得答案的时间，解决了基因组数据处理和分析中的关键问题。当然，更重要的是用户无需整合多个供应商的单点解决方案，这对于整体结果的准确性而言意义重大。
在后来与梅奥诊所的合作中，BaseSpace® Suite发挥了巨大作用。作为协议的一部分，梅奥医院将会在具体的几个实验室中使用BaseSpace Clarity LIMS以检测该工具。BaseSpace Clarity LIMS是一个在实验室中提供整体工作流程追踪与整合的系统。梅奥医院也会部署并提供其使用BaseSpace Sequence Hub和BaseSpace Variant Interpreter的反馈信息。BaseSpace Sequence Hub是一个用于数据分析与管理的云基因组计算环境。BaseSpace Variant Interpreter则是一个用于节约从基因组数据中获取生物学信息所花时间和精力的云解读平台。这个软件解决方案将会由梅奥医院进行试验，来注释并解读基因变异在疾病发展过程中的潜在作用。
凭借其合作伙伴关系，梅奥诊所得以优先使用新一代测序技术；Illumina将会获得经验和信息用于现有的产品开发。
专利大战：侵权零容忍
上文提到，Illumina进入中游领域后受到了来自多方的竞争压力。
新年刚刚开始，Illumina就开始了专利保护大战，一口气对欧洲五家公司提出了专利诉讼。其中包括英国的三家机构：Doctors Laboratory、TDL Genetics和罗氏旗下的 Ariosa Diagnostics；以及波兰两家公司Centrum Badan 和Medgenetix。2015年Illumina最早向Premaitha提起诉讼，声称该公司侵犯了Illumina两个与NIPT技术相关的专利所有权。而此次对波兰两家公司的起诉，则是Premaitha风波的延续（两家波兰公司均是Premaitha的客户）。4月，IIllumina又再次起诉了Premaitha的瑞士客户NIPT公司Genoma，这不由的让所有Premaitha客户都提高了警惕。
Illumina表示，专利诉讼是为了保护自己的知识产权，并表示他们将继续监控NIPT领域，一旦Illumina的专利被侵犯，他们将追究到底。同时Illumina表示正在寻求损害赔偿和申请制止侵权。
这还不算完，去年2月，Illumina又把Oxford Nanopore告上法庭。此次诉讼涉及两项美国专利，分别是No. 8,673,550 和No. 9,170,230，专利名称均为“MSP纳米孔和相关方法”。此次诉讼主要聚焦Oxford Nanopore的手持纳米孔测序设备MinIon，以及还未商业化的更高通量设备PromethIon，Illumina同时向美国国际贸易委员会和美国南加州地方法院提交了此项诉讼。
Oxford Nanopore是基因测序上游产业的后起之秀，也是Illumina的老对手。此次诉讼并不是Illumina和牛津纳米孔技术公司之间的第一次诉讼，早在2009年这两家公司因核酸外切酶纳米孔测序达成了商业协议，但最后牛津纳米孔技术公司终止该技术而转向在MinIon和 PromethIon设备中使用长链测序的方法，此举引来了两家公司的专利纠纷和商业协议终止。
新官上任，加紧团队扩充
Jay Flatley在3月份退居董事会，现任总裁Francis deSouza于同日被任命为总裁兼首席执行官，并继续担任董事会成员。
Jay于1999年加入Illumina，担任总裁兼CEO。在他的带领下，公司年收入从50万美元增长到2015年的22亿美元，有机增长和关键收购使得Illumina成为新一代测序方案的全球领先供应商。
毫不夸张的说，Jay是公司的灵魂人物。首席执行官的对公司整体来说都是一次不小的变动，但Jay则对公司和Francis都充满信心：“Francis成为Illumina下一任总裁兼CEO的时机很合适。Francis是一名出色的领导者，在领导大型机构和执行复杂的成长战略上展现出辉煌的业绩。我期待着与他的新角色合作，继续发扬公司在创新和执行上的伟大传统。”
Francis于2013年加入Illumina公司，担任总裁，他与Jay、董事会和管理团队密切合作，制定公司的战略方向，并领导产品开发、商业和制造部门。他明显提升了公司的业绩，帮助Illumina进入临床市场，并成功执行了多项重大行动，包括推出HiSeq 4000及最近引入MiniSeq。作为总裁兼CEO，他将继续在G&A和研发部门担任其他的领导工作，这两个部门分别由Marc Stapley和Mostafa Ronaghi领导。
紧接着，Illumina开始频频从大型企业招揽人才。上任不到一年，Francis就先后进行了4次人才扩充。
2016年6月，Illumina宣布任命Paula Dowdy为高级副总裁兼总经理，领导欧洲、中东和非洲（EMEA）的商业团队。Paula之前曾担任Cisco公司云平台、软件和管理服务的高级副总裁。
7月苹果全球产品营销高级副总裁Philip W. Schiller加入公司董事会。Schiller是苹果公司高管团队的一员，负责产品营销、开发者关系、市场营销、教育营销、国际营销和App Store应用程序。她的加入将有助于指导我们继续为用户开发创新解决方案，同时也可能为这两家公司之间的互动搭建桥梁。
12月，公司再次宣布团队扩充，任命Sam A. Samad为高级副总裁兼财务处长。Sam A. Samad在制药领域和医疗供应链服务领域有多年从业经验，在礼来和百事公司都担任重要角色。此前，他曾出任Cardinal Health高级副总裁和财务部长，负责中国区域。
还是在12月，公司再次宣布任命Jonathan Seaton为事业发展部高级副总裁，负责全球范围的业务活动，包括战略性合作、合并以及收购。Jonathan Seaton拥有曼切斯特大学药学以及Durham大学生物学学位，以及牛津大学商学院MBA，在F. Hoffman-La Roche, Roche Tissue Diagnostics, LS9和几家投资银行担任领导，他的加入将增加战略发展部门在临床和生命科学领域的专业性。
在Jay领导时期，Illumina经历了多次严苛的考验，其中包括罗氏的恶意收购，可以说是在鲶鱼效应中成长。当Francis接棒时期，Illumina已经树立起了行业地位，但这个市场上又有太多的后起之秀，如何巩固行业地位，扩大在全球范围内的影响力，或是公司这一时期的主要议题。
同时，Illumina还将继续秉承理念，致力于测序成本的降低，推动基因测序的普及。其中包括科研市场和消费市场。
未来，临床市场是重头戏
按照这几年惯例，Illumina会在JP摩根大会上推出新的测序平台，同时宣布这一年重大合作项目。今年摩根大会上，Illumina推出最新测序系统NovaSeq，同时Illumina还表示百美元测序时代即将到来。NovaSeq的人类全基因组测序成本是800美元，要实现100美金测序的目标则需通过增长读长、增加阅读密度、降低flowcell成本才能到达，预计这将是公司未来3年的努力方向。
从2016年在各个领域的比重来看，临床消费领域，尤其癌症以及NIPT市场将是Illumina接下来的业务重心。
今年摩根大会宣布的重大战略中，针对癌症领域的合作就有两项，合作对象分别是Royal Philips和 IBM Watson Health。由此可见Illumina将继续在癌症基因检测领域发力。
去年提出的多项专利诉讼中，几乎所有都是针对NIPT产品，由此可见Illumina捍卫这一市场的决心。今年年初，Illumina还与Natera、Counsyl等其他四家领先基因检测公司共同宣布成立产前筛查联盟CAPS（其中甚至包括了专利诉讼死对头Progenity）。据透露，联盟将共同致力于通过基于cfDNA的无创产前检测更好的实现无创产前筛查，提高公众产前筛查意识的觉醒。从这一点看，Illumina对产前检测市场的未来设想与贝瑞和康不谋而合，希望将业务延伸至普通人群。
同时，作为基因检测领域的领头企业，理所当然将继续在科研领域的探索，以保持其行业领先水平。与Bio-Rad的独家合作已经持续了两年，而iHope计划则刚刚启动，由此可以判定公司将继续单细胞测序以及罕见性疾病研究，寻找更科学，更准确的测序解决方案。
不仅是人类基因组测序，Illumina还将加强自己在农业领域影响力。公司成立了Agricultural Greater Good Initiative基因，旨在支持那些能提高作物产量并改善动物福利和生产力，以减轻发展中国家的贫困和饥饿的方法和措施。去年6月，Illumina宣布为Donald Danforth植物科学中心提供资助，以改善撒哈拉以南地区的食品安全。可见在Illumina 眼中，基因组学不但是人类的，还是整个自然界的。
此外，Illumina或许还将与更多类似梅奥诊所这样的具有科研能力的临床机构合作，不仅是借由临床机构的科研能力推动研究进展，加深对临床的认识，更多则是借由临床这个端口，为临床及科研提供基础。
2016大事迹
一月：
向欧洲提交两项NIPT侵权诉讼，涉及五家欧洲公司；
宣布成立早期癌症液体活检子公司Grail;
推出MiniSeq测序仪；
与Bio-Rad达成独家合作，共同开发新型单细胞测序系统。
二月：
与范德堡大学、科罗拉多大学安舒茨医学院、联盟医疗以及蒙特利尔心脏研究所签署四项单独的生物样本库协议，推进个性化医疗；
与10X Genomic达成战略合作，开发长链阅读应用测序产品；
与Genomics England合作，开发基础数据平台，提高基因组数据解读效率和自动化程度；
起诉Oxford Nanopore的纳米孔测序技术侵犯两项专利，同时向美国国际贸易委员会和美国南加州地方法院提交此项诉讼；
提交VeriSeq NIPT分析软件CE认证申请，旨在将产品扩展到临床实验室。
三月：
Jay Flatley将担任Illumina的董事会执行主席；Francis deSouza被任命为总裁兼CEO。
四月：
推出BaseSpace® Informatics Suite，加速测序实验室的基因组数据分析；
宣布将新建风险投资公司Illumina Ventures，并在十年内为其注资1亿美金；
Illumina及其全资子公司Verinata Health共同对Genoma SA提出专利诉讼。
五月：
宣布与美国国家儿童健康系统和昆士兰大学外显子组测序合作研究成果，成果对42%的大脑白质异常患者实现临床诊断；
MiSeqDx系统获得韩国食品药品安全部(MFDS)批准上市。
六月：
任命Paula Dowdy为欧洲、中东和非洲地区的商业运营高级副总裁兼总经理；
宣布Donald Danforth植物科学中心将获得Agricultural Greater Good Initiative的资助，以改善撒哈拉以南地区的食品安全；
宣布Global Screening Array的首批客户订单。
七月：
任命Philip W. Schiller为董事会成员。
八月：
与Flowjd Partner 合作开发单细胞基因组学软件解决方案；
十一月：
新品发布：TruSight Tumor 170，临床癌症研究产品又添新成员；
与梅奥医院建立生物信息学合作伙伴关系，共同促进基因异常的检测。
十二月：
启动iHope公益计划，致力于儿童罕见遗传疾病研究；
任命Sam A. Samad为高级副总裁兼财务处长；
任命Jonathan Seaton为事业发展部高级副总裁。
文|周梦亚
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