【综述】附子治疗恶性肿瘤的归纳与展望
摘要：恶性肿瘤已成为严重危害人类生命健康的疾病，发病率、病死率日趋上升。西医学治疗恶性肿瘤疗效显著的同时，其不良反应严重影响患者生活质量。中医药治疗恶性肿瘤优势明显，尤其是附子在临床的应用。通过对中国知网数据库、维普数据库、万方数据库及Pubmed数据库中近5年文献进行检索，对附子治疗恶性肿瘤相关文献拟从理论研究基础、抗肿瘤机理、临床各家应用、附子应用局限性及展望进行综述，以期为临床提供理论及实践参考。
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李亮, 王强, 周洁. 附子治疗恶性肿瘤的归纳与展望[J]. 天津中医药, 2020, 37(12): 1436-1440.
LI Liang, WANG Qiang, ZHOU Jie. Summary and prospect of Fuzi in the treatment of malignant tumor[J]. Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2020, 37(12): 1436-1440.
附子治疗恶性肿瘤的归纳与展望
李亮1 , 王强1，周洁2
（1. 天津中医药大学第二附属医院中医经典病房, 天津 300250;2. 天津中医药大学第二附属医院肿瘤科, 天津 300250）
恶性肿瘤目前已成为威胁人类生命健康的重要疾病，据全球肿瘤流行病（GLOBOCAN）数据，2018年全球恶性肿瘤男女、各年龄段合计新发病例约1 808万例，死亡病例约956万例。目前，西医学治疗恶性肿瘤多采用手术、放化疗、靶向治疗及免疫治疗等方法，在获得显著疗效的同时也带来诸多严重不良反应，进一步降低患者生活质量，影响生存期。恶性肿瘤属于中医学“积聚”“癥瘕”等范畴，临床辨证施治，多采用益气养阴、清热解毒、攻毒祛邪、活血化瘀等治则治法治疗；而温阳法在治疗恶性肿瘤中有着不可或缺的作用，尤其是温阳代表药物附子的应用，效如桴鼓。
1 理论研究基础
恶性肿瘤的发生发展与机体阳气盛衰关系密切。肿瘤的发生是“阴成形”的过程，究其原因则是“阳化气”失调。阳气是维持人体脏腑功能活动正常运转的重要精微物质。气血精津的生成、运化、敷布有赖于阳气的温化推动，阳虚不温不化，浊邪内蕴，痰湿凝聚，日久气滞、血瘀等相互搏结，郁积而变生癌肿。阳气具有固卫肌表、抵御外邪、温煦推动的作用。在《周易》崇阳思维影响下，《黄帝内经》重视阳气主导地位，“凡阴阳之要，阳密乃固”，“阳气者，若天与日，失其所则折寿而不彰”，“积之始生，得寒乃生，厥乃成积”。“风雨寒热得虚，邪不能独伤人。卒然逢疾风暴雨而不病者，盖无虚，故邪不能独伤人。”可见，阳气不足，温煦推动作用减弱，气血津液滞涩不畅，内生寒凝痰浊水湿，则为肿瘤发生发展、转移复发提供重要条件。加之恶性肿瘤缠绵难愈，“五脏之伤，穷必及肾”，肾为先天之本，水火之宅，元阴元阳所在。张景岳云“凡脾肾不足及虚弱失调之人多有积聚之病。盖脾虚则中焦不运，肾虚则下焦不化，正气不行则邪滞得以居之”。综上可知，阳虚是肿瘤发生发展的主导因素，温阳化气功能的恢复是肿瘤治疗的关键。因此附子的应用是恶性肿瘤重要的治疗方略。
2 附子抗肿瘤机制2.1 中医古籍记载
通过对1995—2015年中国知网数据库、维普数据库、万方数据库及Pubmed数据库中温阳法治疗恶性肿瘤的中英文文献进行数据挖掘，经过筛选以温阳法为治疗方法的方剂共86首，86首方剂包含156味中药，温阳药物使用频次第一位为附子。附子出自《神农本草经》中“主破癥坚、积聚、血瘕，寒湿踒躄……”《名医别录》补治“腰脊风寒，心腹冷痛……为百药之长”。两书重点论述附子散寒止痛、活血破癥功能。《景岳全书》概括为“能除表里沉寒……温中强阴，暖五脏，回阳气，除心腹疼痛，寒邪湿气，阴疽痈毒”。《医学启源》记载附子“去脏腑沉寒，补助阳气不足，温暖脾胃”。《珍珠囊》记录附子“除脾湿肾寒，补下焦阳虚”。在以乌头为主药的古方剂中，草乌头丸和牡蒙丸，温白丸和小乌头丸，乌喙丸、痞气丸，加减肥气丸，可温经解凝散结，除寒湿散痼结，治疗积结冷聚的虚损类疾病。
2.2 现代药理研究
经现代药理研究证实，附子可对肿瘤细胞有直接杀伤作用，机制如下。
2.2.1 抑制肿瘤细胞增殖
恶性肿瘤细胞新陈代谢旺盛，抑制肿瘤细胞增殖为治疗直接方式。肿瘤发生过程中，有两种重要的供能方式：糖酵解和线粒体氧化。在低氧条件下，低氧诱导因子（HIF-1α）为高表达状态，通过调控下游诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等增强糖酵解，促使肿瘤生长。附子理中汤可降低HIF-1α的表达，抑制肿瘤生长。在肺癌模型中附子能够改善肺癌小鼠的外观、体温、外耳循环变化，加快能量代谢，使血流动力学指标得以改善，显著缩小皮下移植瘤体积，抑瘤率高达25%。而附子总生物碱可改善乳腺癌小鼠畏寒喜暖、蜷缩少动等阳虚症状，升高血雌二醇和孕酮激素水平。肝癌患者的外周血单核细胞可被附子多糖诱导分化为树突状细胞，进而加强T淋巴细胞杀伤能力。
2.2.2 诱导肿瘤细胞凋亡
因肿瘤细胞凋亡受抑制，肿瘤细胞可以无节制生长。乌头碱[能显著抑制胃癌SGC-7901细胞的生长，诱导人肝癌细胞株（HepG2）、人宫颈癌细胞株（Hela）、人肺癌细胞株（A549细胞）、人乳腺癌细胞株（MCF－7）、人肠癌细胞株（SW480）、人胰腺癌细胞（miapaca-2）凋亡。
2.2.3 抑制肿瘤细胞侵袭及转移
肿瘤治疗的一个重要方面为抑制肿瘤细胞转移或控制已经扩散的肿瘤细胞。磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）信号通路过度激活是影响肿瘤细胞高侵袭、高转移的首要因素，转化生长因子-β（TGF-β）/SMAD2/3信号通路是调控恶性肿瘤细胞扩散转移机制的重要途径，并调控下游上皮间质转化（EMT）因子Snail、Zeb、E-cantein，参与血管生成因子（VEGF）等的反馈调控。有实验发现乌头汤可影响TNF-α和PI3K/AKT信号通路，对乳腺癌、肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌和骨肉瘤等肿瘤细胞的黏附和迁移起到明显抑制作用。
2.2.4 提高机体免疫功能
提高肿瘤患者的免疫功能可在一定程度上调动机体自身的抗肿瘤能力。实验证实，通过腹腔和灌胃给药，附子粗多糖和酸性多糖可以加强机体的免疫细胞活性，促使肿瘤细胞凋亡，调控癌基因的表达，延长Hepal-6、S180和H22荷瘤小鼠的存活时间。适当浓度的附子多糖在体外实验可以有效诱导肝癌外周血单核细胞分化为树突状细胞，使细胞增殖为成熟表型，从而活化T淋巴细胞，激发肿瘤免疫。
2.2.5 影响肿瘤相关信号通路
对附子进行基因/蛋白质相互作用网络的构建及靶点选择，对附子的主要化合物和主要作用基因、主要作用疾病进行聚类和映射，利用BATMAN-TCM、Cytoscape进行作图。结果提示附子对丝裂原活化蛋白激酶（MAPK1）、信号传导及转录激活蛋白（STAT3）、转录激活蛋白（EP300）、转录因子（CEBPB）、表皮生长因子受体（EGFR）、热休克蛋白（HSP90AA）等蛋白进行作用，信号通路主要集中在P38/MAPK等。通过TCMDatabase、BioSystems、Uniprot等数据库，对加味附子理中汤进行研究，发现其抑制肺癌细胞（LLC）小鼠作用机制可能与调控TGF-β1/SMAD2/3、Gli/Hedgehog信号通路有关，其中附子作用的基因多达132个。此外，加味附子理中汤通过调控WNT/β-catenin信号通路，将β-链蛋白（β-catenin）降解，使丝氨酸/苏氨酸激酶（GSK-3β）突变，引起β-catenin蛋白水平增加，进一步刺激下游靶基因（c-myc、cyclinD1、MMPs）的表达，实现抑瘤作用。
3 应用研究
附子不但在肿瘤本身的辨治上疗效显著，而且在缓解肿瘤治疗并发症方面的作用亦不容小视。
3.1 理论应用
王亚坤等秉温阳益气法以“养虚”，用附子“温”人体之“阳”，将肿瘤有形之邪，蒸腾气化为无形。王云启教授认为肿瘤的发病机制是阳气亏虚，痰毒瘀邪积聚成形，以温阳为治疗准则，配合脏腑、三焦辨证，从根本上调整患者的阴寒体质，使气血得运，抑制肿瘤的生长及转移。
3.2 临床应用3.2.1 癌因性疲乏
周洁教授辨证施治恶性肿瘤化疗后疲乏无力、周身水肿。常用中药附子，并在温阳的基础上加减配合升降散，调节全身气机，恢复升清降浊，疗效显著。王笑民宗“阳虚毒聚”理论，施方以附子为主，辨证施治，改善寒痰瘀血与癌毒胶着状态，恢复正气，抑制邪气。
3.2.2 恶性胸腹水
“扶阳派”辨证治疗胰腺癌晚期腹水善用附子纯阳之品，取得良好疗效。曹建雄善用附子治疗卵巢癌恶性腹水，经治疗复查彩超示：未见明显腹腔积液。
3.2.3 对肿瘤标志物影响
经实验研究附子理中汤加减对脾肾阳虚型胃癌术后化疗患者的血清肿瘤标志物（CYFRA21-1、HE4、Pentraxin-3、TTF-1）影响明显；同时，经附子治疗后CEA、CA125水平较治疗前下降。
3.2.4 癌性发热
晚期恶性肿瘤发热患者予以附子为主的麻黄附子细辛汤加减辅助治疗，体温可明显下降，其具体作用机制可能与抗炎、免疫调节相关。赵秀芹等运用附子治疗晚期癌性发热患者60例，在症状改善及卡氏评分方面均有显著疗效。
3.2.5 化疗后骨髓抑制
中药温阳脐敷方（以附子为主药）与地榆升白片对照治疗，结果显示：中药脐敷方可显著升高白细胞计数，改善临床症状。张梅兰等运用附子为主的方剂治疗化疗后骨髓抑制，与皮下注射升白针进行对照。结果显示治疗组维持白细胞正常以上的时间长，临床症状改善明显。蔡德珺等临床观察附子为主的方剂对中晚期直肠癌化疗后骨髓抑制的临床疗效，显示在化疗前后口服能够减轻骨髓抑制，且在化疗后第10天优势更明显。
3.2.6 癌性疼痛
尚万珂辨证癌性疼痛为肝肾亏虚，阴寒凝滞，采用附子治疗疼痛明显缓解。程旭锋等观察以附子为君药白术附子汤加味联合唑来膦酸治疗乳腺癌骨转移的临床疗效及安全性，结果显示白术附子汤加味联合唑来膦酸注射液能够进一步提高乳腺癌骨转移患者的临床疗效，且安全性好，两者联合应用可能具有协同增效作用。黄聪超等临床运用大剂量附子（四逆汤）治疗转移性骨肿瘤疼痛，在阿片类药物基础上辨证施治，加用大剂量附子（四逆汤），转移性骨肿瘤患者的疼痛、生存质量、活动状态评分明显改善，且未发生不良反应。
3.3 缓解治疗并发症
在治疗癌痛的同时，阿片类相关性谵妄、阿片类相关性便秘接踵而至。黄东彬等观察附子汤结合羟考酮缓释片治疗骨转移癌痛的疗效，发现卡式评分明显高于对照组。这是以附子温热之品通达心阳以增强走窜作用，更有“留有一份阳气，便留一份生机”的寓意，使患者耐受阿片类药物。针对阿片类药物相关性便秘（OIC）的治疗，马永剑等临床运用大黄附子汤在改善便秘的同时，亦对癌性疼痛有所缓解，有助于控制甚至减少阿片类药物的使用。
4 附子应用的局限性
附子大毒，应用不当则出现中毒甚至死亡，故临床上如何发挥附子最大功效的同时，减轻其毒副作用，是应用时的重点关注问题。规范炮制、准确辨症、谨慎剂量、配伍得当、煎煮适当，在发挥治疗效果的同时，降低患者服用附子后中毒的可能。
5 展望
目前温阳药物治疗肿瘤在临床中没有得到广泛推广，仅限于名老中医经验，其原因可能与缺乏多中心、大规模随机对照试验相关，因此大力开展针对抗肿瘤机制及成分的更深入研究，势在必行。
基金项目：天津市教委科研课题项目（2019KJ069）。
作者简介：李亮(1985-), 男, 硕士, 主治医师, 主要研究方向为中医肿瘤。
通迅作者：王强, E-mail:13752515715@126.com。
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