肝脏缺血再灌注损伤中IRF1-Rab27a促进细胞外膜泡分泌并通过EVs表面的氧化磷脂加重肝脏损伤
肝脏缺血再灌注（IR）损伤中细胞外囊泡（EV）分泌的作用和调节剂尚未得到阐明。Rab27a是一种已知可调节EVs释放的GTPase。干扰素调节因子1（Interferon regulatory factor 1, IRF-1）是一种转录因子，在肝脏IR中起重要作用并调节某些GTP酶。然而，IRF-1、Rab27a和EVs分泌之间的关系仍不清楚。该研究发现在体外缺氧肝细胞、体内IR和原位肝移植肝脏中IRF-1和Rab27a的表达上调。干扰素γ刺激、IRF-1转导或IR促进Rab27a表达和EVs分泌。并且IRF-1的沉默降低了Rab27a的表达和EVs的分泌。Rab27a沉默降低EVs分泌和肝脏IR损伤。该工作鉴定了Rab27a启动子区域中1692个碱基对中的10个推测的IRF-1结合基序。染色质免疫沉淀和EMSA凝胶迁移测定验证了五个功能性IRF-1结合基序，通过Rab27a启动子荧光素酶测定得到证实。IR诱导的EVs含有较高的氧化磷脂（OxPL）。EVs表面上的OxPLs通过TLR-4途径活化嗜中性粒细胞。OxPL中和E06抗体阻断EV的作用并减少肝脏IR损伤。这些发现提供了IRF-1调节Rab27a转录和EVs分泌的新机制，发现了OxPL激活嗜中性粒细胞，随后加重肝脏IR损伤。
文章思路大体如下，
首先发现肝脏IR后Rab27a表达上调，敲低Rab27a后减轻肝脏损伤并减少血清中EV的含量；
IRF-1敲除可减少肝脏IR后Rab27a的表达的上调、血清中EV的含量和肝脏损伤；
体外和体内实验中均发现IRF-1和Rab27a促进肝脏EV的分泌；
IRF-1和Rab27a可被人IFNγ和Ad-mIRF-1诱导；
IRF-1通过特异性结合Rab27a启动子介导Rab27a的上调；
发现EV的表面含有氧化磷脂（OxPL），OxPL可激活嗜中性粒细胞从而加重了肝脏的损伤。
参考文献：
Yang MQ, Du Q, Goswami J, Varley PR, Chen B, Wang RH, Morelli AE, Stolz DB, Billiar TR, Li J, Geller DA. Interferon regulatory factor 1-Rab27a regulated extracellular vesicles promote liver ischemiareperfusion injury. Hepatology. 2017 Oct 23. doi 10.1002hep.29605. [Epub ahead of print] IF= 13.246
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