【2016-10期】This Week in Extracellular Vesicles / 开普饭

The Gas6-Axl Interaction Mediates Endothelial Uptake of Platelet Microparticles. Gas6-Axl相互作用介导内皮细胞对血小板来源微囊泡的摄取。 [J Biol Chem] IF=4.573。 PMID: 27006397

摘要：血小板在激活后会从质膜系统释放微膜泡（PMP），这些微囊泡会携带磷酯酰丝氨酸（PS）。目前这些微囊泡的清楚机制还没有完全解释清楚。由于它们具有促凝和潜在的促炎作用，因此从循环系统中及时清除这些微囊泡是预防血栓的关键。酪氨酸激酶受体Tyro3、Axl、Mer（TAMs）和它们的配体protein S、Gas6在巨噬细胞和DC细胞吞噬这些为囊泡中起着作用。TAMs和它们的配体在脉管系统中均有表达，而其中的功能意义知之甚少。在这项研究中，我们研究了TAMs和它们的配体在内皮细胞摄取PMP过程中的作用。我们通过超高速离心分离纯化了人血小板生成的PMP，并使用生物素或PKH67标记这些PMP。我们通过流式、免疫印迹、共聚焦/电子显微镜等多种手段评估proteinS阳性、Gas6阳性的人主动脉内皮细胞（HAEC）和人脐静脉内皮细胞（HUVEC）对MPs的摄取情况。我们发现，这两种内皮细胞都可以吞噬PMP。使用TAMs-阻断性抗体或使用siRNA特异性敲低某个TAM，我们发现，这个吞噬过程主要是Axl和Gas6介导的。我们观察到循环系统中PMP水平Gas6 - / -和Gas6 + / +小鼠中并无差异，我们推测这种的Gas6介导的摄取可能并不是全身性的清除PMP的途径，而可能是用于局部的清除活化的血小板并调控内皮细胞。

PS：目前有关囊泡被靶细胞摄取机制的报道并不十分常见，该文章一定程度上解释了一种特化的胞外囊泡——血小板来源的微囊泡的摄取机制，有兴趣的可以读一读

Glioma-derived extracellular vesicles selectively suppress immune responses.胶质瘤来源的胞外囊泡选择性抑制免疫反应。[Neuro Oncol] IF=5.562 PMID：26385614

摘要：胶质瘤能够引起免疫抑制已经是大家公认的现象，但是这背后的机制并不十分清楚。本文中我们发现了胶质瘤来源的胞外囊泡是免疫抑制产生免疫抑制的一条途径。我们使用健康人的外周血单核细胞作为受试细胞，我们发现高低浓度的胞外囊泡对受试细胞会产生不同的影响，我们的数据表明在高浓度EV刺激下会产生免疫抑制的状态。这暗示，患者的淋巴细胞在循环系统中可能并无变化，只是在肿瘤环境下受到了刺激，才具有了免疫抑制状态。

PS：肿瘤细胞对微环境的改造尤其是对免疫细胞的抑制作用一直是困扰免疫治疗的重要因素，也是造成免疫疗法不理想的主要原因，该文章对肿瘤免疫抑制的机制提供了一个思路。胞外囊泡对肿瘤免疫抑制作用的研究报道不多，这篇可以适当了解一下。

Interplay Between Exosomes, microRNAs and Toll-Like Receptors in Brain Disorders。脑部疾病中外泌体、microRNA和Toll样受体的相互作用关系. [Mol Neurobiol] IF= 5.137 PMID：25862375

摘要：胞外囊泡（包括外泌体、微囊泡和凋亡小体）会参与细胞间交流，尤其是通过旁分泌或内分泌系统的细胞间通信。多种疾病中胞外囊泡以及其内含物都具成为诊断标志物的潜力。研究发现，胞外囊泡可以同时传递诸如DNA，核糖体RNA，环状RNA，长非编码RNA和miRNA。miRNA调控是在转录后水平基因表达调控的重要方式，同时它们也可起到其他作用。近期研究表明miRNA在一些情况下能够激活Toll样受体（TLR）。TLR属于免疫系统受体的一个多基因家族，目前在神经系统中也发现TLR的表达。在免疫系统中，TLR主要用于识别入侵的微生物，而在神经系统，他们被认为主要用于识别未分化的或坏死/损伤的细胞释放的内源性配体。在神经元疾病领域中，TLR受体活性已被证实与肌萎缩侧索硬化症（ALS），中风，阿尔茨海默氏症和帕金森氏症有关。这里，我们回顾了胞外囊泡来源的miRNA和TLR在相邻区域或长距离内细胞 - 细胞通信引发炎症的关系。我们认为这种新的通讯机制提供了一个很有价值的对疾病的研究思路。

PS：该文章对胞外囊泡中miRNA可能引起的神经系统Toll样受体激活的一些报道做了回顾和展望，miRNA对Toll样受体的激活是一个比较新的认识，有兴趣的可以读一读。

Delivery of oncolytic adenovirus into the nucleus of tumorigenic cells by tumor microparticles for virotherapy。通过肿瘤来源的微粒递送溶瘤腺病毒到成瘤细胞实现病毒疗法的目的. [Biomaterials] IF= 8.557 PMID：26950165

摘要：溶瘤病毒已被用于各种癌症的治疗。然而，递送病毒颗粒到肿瘤细胞仍然是一个重大的挑战。微粒（MP）是由细胞质膜出芽形成的0.1-1微米的囊泡结构。我们以前曾证明利用肿瘤细胞来源的微粒（T-MP）可以递送化疗药物。本文我们证明，T-MP可以被用作独特的递送系统将溶瘤腺病毒传递到肿瘤部位，并达到足够体内治疗的溶瘤效率。T-MP介导的溶瘤病毒治疗的方法包含多个优点：1）T-MP递送溶瘤腺病毒可以避免宿主抗体对病毒的免疫作用；2）T-MP递送溶瘤腺病毒可以不受介导病毒进入肿瘤细胞的病毒特异性受体的限制; 3）T - MP递送溶瘤腺病毒时倾向于到肿瘤核心及干细胞样肿瘤细胞。我们的结果显示，使用T-MP作为溶瘤病毒递送载体会是一个非常有前景的临床应用。

PS：胞外囊泡作为药物递送系统一直受到到家的关注，这篇文章另辟蹊径，使用胞外囊泡递送溶瘤腺病毒，并取得了不错的结果，丰富了大家对囊泡递送系统的认识，充实了囊泡递送系统工具箱，并为溶瘤腺病毒的应用提供了很好的递送系统。

Exosomes Derived from Mesenchymal Stromal Cells Promote Axonal Growth of Cortical Neurons。间充质干细胞来源的外泌体促进皮层神经元的轴突生长. [Mol Neurobiol] IF= 5.137 PMID：26993303

摘要：间充质干细胞来源的外泌体对脑损伤具有修复作用，可以增强神经突的生长。然而，外泌体对轴突生长的直接作用和外泌体增强神经突生长的分子机制目前并不清楚。使用在微流体装置培养的原代皮层神经元，我们发现，MSC来源的外泌体可以促进轴突生长，而在外泌体中敲低argonaut2（初级microRNA复合体中的一个蛋白）可以阻断这种促进作用。神经元细胞体和轴突都会摄取MSC来源的外泌体，而BoNTs可以通过影响SNARE复合体来阻断这一过程。此外，提高了miR-17-92cluster的MSC来源的外泌体对轴突的促进作用明显强于原生MSC-外泌体。通过定量-PCR和Western blot分析表明，前者增加了此cluster的单个成员的水平，并激活了神经元内PTEN / mTOR信号通路。这项研究阐释了MSC来源的外泌体促进轴突生长的机制，并提供了一个潜在的增强轴突生长的治疗策略。

PS：胞外囊泡在神经系统中的作用是目前研究比较多的一个方面，该文章发现了MSC来源外泌体对神经元轴突生长的刺激作用并在一定程度上阐释了其作用机制，从事脑损伤再生治疗的相关研究人员可以读一读。

Exosomes Derived from Hypoxic Oral Squamous Cell Carcinoma Cells Deliver miR-21 to Normoxic Cells to Elicit a Prometastatic Phenotype. 缺氧状态的口腔鳞癌细胞来源的外泌体会传递miR-21到常氧状态细胞从而促进转移。[Cancer Res] IF= 9.329。PMID：26992424

PS：该文章思路比较传统，但是是本周比较上档次的paper，也是有国内的同行们发表的。准备做胞外囊泡中miR的朋友可以读一读，学习一下。

Another surprising role for exosomes? Improving next-generation sequencing-based cancer diagnostics in liquid biopsies.外泌体带来的有一个惊喜？对二代测序为基础的液体活检肿瘤诊断的改善。[Ann Oncol] IF= 7.04。PMID：26884593

PS：这是一篇评述性的文章，介绍了利用二代测序技术对液体活检样品中外泌体内含物进行检测来诊断肿瘤的一些优点和应用展望。感兴趣的可以读一读。

今天的整理就到这里。将胞外囊泡作为溶瘤腺病毒的呈递载体是一个非常有想象力的方法，它使得胞外囊泡作为治疗载体的功能更加强大，同时该方法还得到了作者的进一步验证，也许会对肿瘤的病毒治疗带来一定的促进作用，让我们拭目以待。今天的分享就到这里，大家下周见！

【2016-10期】This Week in Extracellular Vesicles

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