p53突变的肿瘤细胞分泌外泌体 诱导巨噬细胞“促肿瘤化”

TP53突变（mutp53）参与大多数人类癌症发生发展。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）是实体瘤的标志之一，通常与不良预后相关。近日，来自美国NIH的研究人员在Nature communications杂志发表文章，发现了一种新的非细胞自主机制，即人mutp53肿瘤细胞能够将巨噬细胞重编程为肿瘤支持性状态和抗炎症状态。功能获得性mutp53的结肠癌细胞选择性地释放富含miR-1246的外泌体，周围巨噬细胞摄取这些外泌体会触发它们的miR-1246依赖性重编程，从而成为肿瘤促进状态。 Mutp53重编程后的肿瘤相关巨噬细胞抑制抗炎症免疫抑作用并增加TGF-β活性。mutp53与结肠癌患者生存率低具有相关性，使免疫系统成为促进癌症进展和转移的肿瘤微环境功能获得性作用。

外泌体是一种小的球形包裹物，由细胞释放到细胞外环境中的一种囊泡。外泌体通过递送RNA和蛋白质将信息传递给邻近或远端细胞，从而影响包括癌症在内的各种生理和病理中的信号传导途径。外泌体的产生和外泌体内部的递送物受外部信号如氧化应激和电离辐射的影响。因此，p53作为一种细胞应激反应转录因子，在微环境应激条件下的外泌体产生和释放中发挥重要作用。例如，据报道TSAP6能通过p53依赖性作用调节控制外泌体的分泌和内容物成分。

TP53基因（编码p53蛋白）的突变是人类癌症中最常见的基因突变之一。p53的突变除了不再具有野生型（WT）p53介导的肿瘤抑制作用之外，这种错义突变还会具有功能获得性（gain-of-function ）的新型活性的突变型p53（mutp53）蛋白。这种功能获得性活性主要通过它们与其他细胞蛋白质的相互作用以及癌细胞转录程序的调控而显著改变肿瘤细胞特征。在细胞水平上，mutp53蛋白稳定性的增加导致癌细胞中大量细胞内mutp53蓄积，进一步破坏细胞内稳态并产生致癌应激。因此，癌细胞能够维持着高水平的mutp53蛋白水平以保证其生存和致癌性。在这项研究中，研究人员认为mutp53除了其功能获得性机制之外，可能还通过促进源自mutp53依赖性细胞产生的外泌体而影响肿瘤微环境。

在大多数实体瘤中，肿瘤基质的主要成分是被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的巨噬细胞，这些巨噬细胞主要来源于募集到肿瘤周围的外周血单核细胞。近年来，肿瘤相关巨噬细胞已经被广泛研究并被认为是肿瘤进展的重要促成因素。肿瘤细胞与巨噬细胞之间的通讯被认为是通过外泌体转移介导的，外泌体包装的蛋白质和微小RNA（miRNA）能够对摄取外泌体的巨噬细胞进行免疫调节。

在这项研究中，研究人员通过研究肿瘤细胞和免疫细胞之间的基于外泌体的通信，形成的肿瘤依赖性巨噬细胞的不同亚群，从而发现了突变型p53的肿瘤微环境功能获得性机制。该发现将miR-1246鉴定为mutp53细胞来源的外泌体的独特内容物，其可能可以用于结肠癌中的治疗和诊断应用。

图：mutp53肿瘤细胞分泌的外泌体miR-1246能够参与TAM的重编程

参考文献：Cooks T, Pateras IS, Jenkins LM, Patel KM, Robles AI, Morris J, Forshew T, Appella E, Gorgoulis VG, Harris CC. Mutant p53 cancers reprogram macrophages to tumor supporting macrophages via exosomal miR-1246. Nat Commun. 2018 Feb 22;9(1):771.