历时18载，vTv Therapeutics公司的阿尔兹海默病药物会成功吗？
毋庸置疑，vTv Therapeutics 公司将在2018年吸引众多目光。历经18载的研发，其核心产品azeliragon治疗阿尔兹海默病（AD）的两项关键III期研究将在今年第1季度和第2季度陆续公布结果。
“如果两个试验能都取得阳性结果，我们将在2019年向FDA提出新药上市申请”。vTv Therapeutics首席执行官Stephen Holcomb在1月初接受采访时表示。他还补充道，azeliragon已经获得了FDA的快速通道，审批进程将会加快。
如果azeliragon获批上市，将成为阿尔茨海默症领域15年来的首款全新疗法。阿尔茨海默病药物的市场规模2021年预计将达到112亿美元，但并不能确定azelirago一定能够上市，因为阿尔茨海默病是一个新药开发失败风险极高的疾病领域。
就在最近，Axovant 公司的intepirdine和默沙东verubecestat均告失败，为阿尔茨海默病的药物开发蒙上阴影，但Holcombe和vTv Therapeutics公司首席医学官Larry Altstiel 对azeliragon期望甚高。
靶向RAGE
在其他公司均研发失败的情况下， vTv Therapeutics如何取得成功？这是一个价值连城的问题。这其中最为关键的因素就在于药物靶点。
Azeliragon是唯一处于后期阶段的糖基化终产物受体（RAGE）拮抗剂，能够与细胞退行性变化的多种蛋白进行相互作用。RAGE受体在多个细胞类型中均有发现，包括神经节细胞、神经胶质细胞和血管内壁中。目前来看，RAGE受体表达和阿尔兹海默病的病程发展保持一致，包括慢性炎症和血管紊乱等症状的出现。RAGE的激活将会导致脑内β-淀粉样蛋白和Tau蛋白产生，而这些蛋白均为阿尔茨海默症的临床标志物。
vTv Therapeutics对阿尔茨海默症由β-淀粉样蛋白和tau蛋白引起这两种主流假说不置可否。这两种蛋白虽然也是RAGE级联反应的一部分，但它们均位于下游，这也或许是为何在大型临床试验中对这些脑内蛋白的调控并未起到足够效果的原因。
在提及azeliragon时，Altstiel 说：“我相信科学是客观的，而疾病的产生原因并非只是单一排他性的。” 他也强调，azeliragon 或可被当成一种预防性疗法。它不能逆转任何已有的损伤，但是能减缓疾病的发生进程。
在IIb期临床试验中，vTv Therapeutics对轻中度阿尔兹海默病患者进行了18个月的给药。通过ADAS-Cog11评分发现，给药组患者具有统计学显著的症状改善。其中，轻度阿尔兹海默病患者的症状改善情况较好，评分提高了4.0分，中轻度患者的评分只提高了3.1分。Altstiel解释说：“通过这一结果不难发现，用药越早，药物所取得的效果越好。”
这一药物的安全性及耐受性评价十分复杂。Altstiel说：“在5mg剂量下，曾经实验中出现过一些轻微的，疾病自限性G.I.效应，但这并未导致不良事件的产生抑或是患者退出临床试验”。
两项III期临床试验都采用5mg的剂量。一项采用20mg 的早期临床试验在研究初期就被终止了，原因是患者在用药过程中出现了恶化的迹象。这项夭折的研究使vTv在2006年失去了辉瑞的项目引进机会，也为这一化合物的研发历程蒙上了阴云。
这两项III期随机对照临床试验都将会持续18个月，随后将会进行开放标签的扩展研究，这或许可以帮助FDA审评人员更深入地了解该候选化合物的安全性和有效性。
能否上市还属未知
如果azeliragon的疗效和安全性得到了确证，市场将会非常庞大。美国有500多万阿尔兹海默病患者。vTv Therapeutics开发的药物不需要基因分型或是其他标志物。
Holcombe说“大型药企并不缺少兴趣，他们知道实验正在进行中，他们也知道这一药物能够被用于辅助标准疗法的进行。它的应用领域还有进一步拓宽的潜力，可以和他们正在研发的一些疗法进行联合。”
根据PhRMA的报告，2017年有85种不同的阿尔兹海默病药物终止了研发。在1998-2014年间，有123种在研药物退出了临床试验，只有4种获得了FDA的批准。自2003年以后，没有新的阿尔兹海默病疗法获得审批。
几项重要的Ⅲ期临床试验数据将于2019年或2020年公布，包括Biogen公司靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的aducanumab 单抗疗法，以及礼来和阿斯利康共同开发的 lanabecestat ，后者是一种能够抑制阻止β-淀粉样蛋白产生的BACE酶抑制剂。
或许轮到 vTv Therapeutics 来打破 AD 领域的连败记录了。经过18年的开发，azeliragon已经成为了vTv Therapeutics 的主导项目，而最终结果都取决于后续数据的表现。
阿尔茨海默病患者可以期待什么？
如果 azeliragon 获批上市，它将会与标准疗法进行联用。这也是 azeliragon 目前临床试验采用的方案。就 azeliragon 对患者生活质量的积极影响而言，Altstiel谨慎说：“我不想过于夸大，我认为意义就在于让患者能够获得更高质量的生活，他们能够将更多的时间留给他们的家庭、朋友和自己喜欢的事情。”
这种治疗不会触及病因，但会减缓疾病的进展，曾是神经学家的Altstiel认为阿尔兹海默病的危害远远不止于对于个人的影响，他认为通过提高患者的生存质量可以进而提高他们的看护人以及家族的生活质量。
从经济学角度来讲，患者能够更长的时间居住在家，且他们所需的看护水平也将会降低。甚至有初步证据显示疾病负担会在15年来首次得到缓解。
面对于多方质疑，Holcombe说：“目前还没有真正的良方，最后的治疗方案很可能是多种机制的不同药物的联用。”
参考资料：After 18 years, will vTv Therapeutics’ Alzheimer’s drug sink or swim?