系统性硬化症治疗进展

系统性硬化症（SSc）是一种以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的，可累及多系统的全身性自身免疫病，又被称为“硬皮病”。该病女性多见，多数发病年龄在30～50岁。本文主要阐述SSc的发病机制及治疗进展。

硬皮病发病机制

SSc的病因尚不明确，有研究表明与遗传、感染及环境因素有关。血管病变、免疫功能失调、纤维化及三者间的相互作用是导致SSc发生发展的重要因素。

1. 血管病变

微血管损伤和内皮细胞的活化是SSc进程中最早出现的主要病变，可由缺氧、感染、免疫介导的细胞毒作用等原因造成，可导致微循环血管减少、血管壁增厚及管腔缩窄，引发组织缺氧及氧化应激反应，进而造成雷诺现象、肺动脉高压以及肾危象等。

2. 免疫功能紊乱

固有免疫和适应性免疫均参与了系统性硬化症的发病，有研究表明，SSc患者体内包括单核及巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞在内的非特异性免疫细胞以及包括T淋巴细胞及B淋巴细胞在内的特异性免疫细胞均被激活。

3. 纤维化

SSc肺纤维化是最常见及导致死亡的重要原因。其发病机制复杂多样，至今尚不明确。研究发现，肺泡上皮细胞、巨噬细胞、TGF-β及Wnt信号通路等共同参与了成纤维细胞的增殖和向成肌纤维细胞的分化，从而调控细胞外基质的大量生成和沉积，最终导致肺纤维化。

治疗进展

SSc尚无特效治疗药物，原则为早期诊断、早期治疗，有利于防止疾病进展，其主要措施包括抗炎及调节免疫、血管病变的治疗及抑制纤维化等。

1. 抗炎及调节免疫

（1）糖皮质激素

激素治疗SSc尚有争议，对于皮肤病变的早期（水肿期）、间质性肺病的炎症期有一定疗效。大剂量使用激素可能有诱发SSc肾危象的风险，故使用时剂量需要慎重。

（2）免疫抑制剂

环磷酰胺（CTX）、霉酚酸酯（MMF）、甲氨蝶呤（MTX）、硫唑嘌呤等免疫抑制剂均可在一定程度上减缓皮肤和肺纤维化进程，与糖皮质激素联合使用时可提高疗效并减少激素用量。CTX是唯一有RCT证据的免疫抑制剂，可有效改善患者肺间质病变。MTX、MMF推荐用于治疗早期弥漫性皮肤硬化患者。

2. 抗纤维化治疗

目前抗纤维化的药物主要有秋水仙碱、吡非尼酮、尼达尼布等。

秋水仙碱可抑制成纤维细胞增生，软化结缔组织，减少胶原的产生，进而发挥抗纤维化的作用。

吡非尼酮能抑制TGF-β、血小板衍化生长因子及TNF-α等细胞因子，进而抑制成纤维细胞的增殖和胶原合成，从而达到减少细胞和组织纤维化的效果。

尼达尼布可抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞分化以及皮肤成纤维细胞分泌胶原，产生抗纤维化的作用。

3. 生物制剂

（1）利妥昔单抗

B 淋巴细胞向T淋巴细胞呈递抗原，激活T淋巴细胞，自身分化为浆细胞，分泌自身抗体。同时，B淋巴细胞还分泌IL-6，后者通过活化信号转导及转录激活因子3信号通路和促进辅助性Ｔ细胞17分化来诱导纤维化。此外，免疫组织化学结果显示SSc患者皮损区存在CD20 B淋巴细胞。临床研究发现，抗CD20单抗有助于改善皮肤纤维化及肺功能。

（2）托珠单抗

IL-6水平升高与SSc死亡率升高、严重的皮肤受累以及肺功能的进行性下降均呈正相关，抑制IL-6可减少SSc患者成纤维细胞产生原骨胶原。在博来霉素诱导的皮肤硬化动物模型中，抑制IL-6也可抑制皮肤成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。临床研究显示，托珠单抗可改善患者皮肤硬化程度及肺功能。

（3）依那西普、英夫利西单抗

肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种重要的炎症细胞因子，在病理情况下，TNF-α产生增多，可以介导病理损伤。然而，它在SSc中的作用仍存在争议。有研究显示，TNF-α拮抗剂可以缓解皮肤纤维化，减少全身炎性反应。

（4）JAK抑制剂

多种细胞因子均参与了SSc的炎症和纤维化过程。如IL-6、IL-4、IL-13，能够刺激胶原蛋白的产生，抑制胶原酶的合成；IL-17A可促进成纤维细胞胶原分泌，刺激细胞间黏附分子1（ICAM-1）、血管黏附分子1（VCAM-1）的表达，导致内皮炎症；IL-17A可促进真皮血管平滑肌细胞的增殖、胶原合成、分泌和迁移。

有研究显示，JAK抑制剂可阻断SSc相关多种细胞因子的信号转导，从而抑制炎症的纤维化。

（5）安弗露单抗

Ⅰ 型干扰素可以激活内皮细胞和刺激成纤维细胞，两者均是SSc的关键致病因子。安弗露单抗是一种全人源单克隆抗体，其与 Ⅰ 型干扰素受体亚基１结合，可阻断包括α干扰素、β干扰素和ω干扰素在内的所有 Ⅰ 型干扰素的活性，抑制免疫细胞活化，减轻炎症反应。有研究提示，安弗露单抗可能对皮肤纤维化有所改善，这为进一步靶向针对干扰素治疗SSc提供了可能。

（6）弗利索利木单抗

TGF-β是SSc发病过程中作用最强的促纤维化细胞因子之一。因此，TGF-β是一个潜在的治疗靶点。有研究显示，弗利索利木单抗治疗后皮肤纤维化有所减轻，但减药后皮肤硬度复发加重，且存在严重不良反应。因此，靶向针对TGF-β的药物是否可用于治疗SSc仍存在争议。

生物制剂在SSc的治疗中具有一定的应用前景。尽管部分生物制剂可有效改善SSc，但目前尚缺乏RCT结果证明，仍需进一步证实生物制剂的疗效和安全性。

4. 细胞治疗

有研究表明，造血干细胞移植（HSCT）可抑制SSc病程进展，并逆转皮肤纤维化，甚至能够降低病死率。临床研究发现，应用间充质干细胞（MSC）可缓解患者的皮肤溃疡及坏死，促进新生血管形成。

5. 血浆置换（PE）

这种方法是将人体的血液引出体外，分离成血浆和细胞成分，将血浆舍弃，然后将新鲜血浆、白蛋白溶液、平衡液等血浆代用品代替丢弃的血浆，回输进人体的过程。有研究显示，PE可改善SSc患者脏器受累情况及皮肤硬化评分，且能改善肾危象患者预后。

6. 对症治疗

（1）雷诺现象

戒烟、注意手足保暖；常用药物包括二氢吡啶类钙离子拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、前列环素、内皮素受体阻滞剂等。

（2）肺动脉高压

吸氧、扩血管等治疗。内皮素受体拮抗剂、前列环素类、磷酸二酯酶抑制剂，严重时可联合使用。

（3）肾危象

肾脏危象是导致SSc患者死亡的主要因素之一，治疗首选ACEI。病情严重者必要时考虑透析治疗。糖皮质激素可增加肾危象风险，使用期间应密切监测血压、肾功能。

（4）消化道病变

质子泵抑制剂对合并胃食管反流、食管溃疡等有效。促胃动力药用于合并胃肠动力障碍患者。胃胀气、腹泻提示小肠细菌过度生长，可使用抗生素，注意避免产生耐药。

综上所述，目前虽有诸多药物可供选择，但系统性硬化症发病机制不清、缺乏特效药物、治疗困难、预后较差，仍是风湿科医生面临的巨大挑战。早期诊断、早期治疗仍是决定治疗成败的关键，而针对患者临床分层显得尤为重要，在此基础上分层治疗、分层达标并制定个体化的治疗方案是未来的趋势，也是我们努力的方向。

作者：刘珊珊 李学义