ADPKD相关小鼠模型构建技术原理

在Pkd1基因敲除小鼠中，纯合突变小鼠通常在婴幼儿时期死亡，肾脏和胰腺出现严重囊肿。而杂合突变小鼠在发育后期时仅在肝脏中出现少数囊肿[2]。

Pionte等对Pkd1条件性敲除的研究表明，在出生后前13天对小鼠进行Pkd1基因敲除，会导致小鼠在 3 周内出现严重的肾囊肿。而在出生后期对小鼠进行Pkd1基因敲除，小鼠仅在5个月后才会出现囊肿。这些结果表明，Pkd1功能失活造成的病理影响取决于器官的发育完整程度[3]。

Cabrita等证明Pkd1的缺失增加了TMEM16A和囊性纤维化跨膜电导调节剂 （CFTR）的表达以及小鼠肾脏中的氯离子分泌，而TMEM16A和CFTR分泌的跨上皮氯化物会导致囊肿增大。通过TMEM16A特异性抑制剂Ani9在体内抑制 TMEM16A，可在很大程度上减少囊肿增大和异常囊细胞增殖。该研究结果为ADPKD的治疗提供了一条新思路，同时也证实了TMEM16A是抑制ADPKD囊肿生长的一个重要的治疗靶标[4]。

图. Ani9在ADPKD小鼠模型中抑制多囊肾病[4]

(a) 小鼠肾脏图像，比例尺1000 µm。

(b) Pkd1-/-和用Ani9治疗的Pkd1-/-小鼠的囊性指数（%）。Ani9 减少了Pkd1-/-小鼠的囊肿生长。