肝癌首个“双免疫”方案获批!8%的人完全缓解!“O+Y”黄金组合二线治疗ORR为32%

3月11日,百时美施贵宝(BMS)宣布,美国FDA已批准PD-1抑制剂Opdivo(nivolumab)联合CTLA-4抑制剂Yervoy(ipilimumab)治疗既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌(HCC)患者。Opdivo+Yervoy是FDA批准的首个也是唯一一个针对肝癌患者的双免疫疗法,该批准是基于CheckMate-040的临床1/2期研究结果。

O+Y双免黄金组合二线治疗晚期肝癌,ORR为32%,8%的完全缓解!

该试验为CheckMate-040的1/2期研究,共纳入148例既往接受过索拉非尼治疗进展或不耐受的晚期肝癌患者, Child-Pugh评分为A5或A6,ECOG表现评分为0或1。这些患者随后以1:1:1的比例被随机分配到A、B、C三组中。

A组(n=50): O药1mg/kg + Y药3mg/kg,(O1+Y3)每3周一次,连续4个用药周期后续贯O药240mg,每2周一次;

B组(n=48): O药3mg/kg + Y药1mg/kg,(O3+Y1)每3周一次,连续4个用药周期后续贯O药240mg,每2周一次

C组(n=48): O药3mg/kg + Y药1mg/kg,(O3+Y1)其中O药每2周一次、Y药每6周一次

研究结果

整体患者的ORR为33%,其中CR(完全缓解)率为8%、PR(部分缓解)率为24%,无论PD-L1表达水平高低与否,均有看到获益者;

各组的具体疗效,在2019年ASCO会议上报道如下:

其中A组 – ORR为32%,CR为8%,PR为24%,OS为22.8个月

B组 – ORR为31%,CR为6%,PR为24%,OS为12.5个月

C组 – ORR为31%,CR为0%,PR为31%,OS为12.7个月

该组合方案引起的免疫介导的不良事件(imAEs),基本耐受,其中最常见的包括皮疹、肝炎、肾上腺机能不全、腹泻/结肠炎和肺炎。

checkmate9DW试验:O+Y对比索尼菲尼或仑伐替尼一线治疗晚期肝癌

除此之外,O+Y在肝癌的免疫治疗探索并不止步于此,在二线创下高疗效后,双免方案又继续挑战晚期肝癌的一线。目前checkmate9DW研究正在开展中。

PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂实现1+1>2

虽然CTLA-4抗体和PD-1抗体同为免疫检查点抑制剂,但它们作用机制其实并不相同,甚至可以说是互补的。

首先从表达的部位来看,CTLA-4及其配体B7分子主要表达在免疫细胞上, CTLA-4通路的作用主要发生在淋巴结部位。而PD-1的配体PD-L1和PD-L2表达相对比较广泛,除了免疫细胞外,还有大量外周组织和肿瘤细胞表达PD-L1。也就是说除了在淋巴结部位的作用外,PD-1通路更多的是在外周发挥T细胞调节作用。

此外,CTLA-4抗体主要作用于T细胞发育的早期,从源头上增加外周循环中的活化T细胞,通过这些方式增强免疫系统的抗癌能力。而PD-1抗体则主要在T细胞的效应阶段起作用。T细胞活化之后,会表达PD-1,而肿瘤为了避免被T细胞识别,就会表达PD-L1, 然后经过PD-1和PD-L1结合,肿瘤细胞逃逸。PD-1抗体阻断PD-L1与PD-1的结合,释放被肿瘤抑制的抗癌能力。

所以PD-1单抗与CTLA-4单抗的联合并不是简单的1+1,在理论上,两种药物可以相互配合协调,联合使用更有力地削弱了肿瘤的免疫逃逸能力,促进免疫系统对肿瘤细胞的杀伤。

CTLA-4抗体和PD-1抗体,一个松手刹,一个松脚刹(诺贝尔奖官网)

Opdivo+Yervoy组合现已被批准用于治疗四种类型的癌症(黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌),我们祝贺Opdivo+Yervoy再获肝癌适应症,为以前接受索拉非尼治疗的HCC(肝细胞癌)患者提供了新的治疗选择,带来了更多选择、更多希望。

参考文献:

https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-approves-nivolumabipilimumab-for-advanced-hcc

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