胆道肿瘤靶向治疗崛起！仑伐替尼、阿帕替尼轮番上阵，未来可期！
目前，手术仍然是胆道肿瘤根治性治疗的手段，一线标准治疗是吉西他滨和顺铂(GC)方案。但在二线治疗中，暂未有标准治疗方案。血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)4和血小板衍生生长因子受体(PDGFR)在BTC患者中高表达，与预后不良有关。这提示，靶向上述靶点的仑伐替尼可在BTC的治疗中发挥作用。一项II期研究评价了仑伐替尼替尼作为BTC患者二线治疗的安全性和有效性。无独有偶，前两天我们也报道过阿昔替尼在胆道肿瘤中的应用。此外，国产药阿帕替尼也在胆管癌领域开展了研究，靶向治疗在胆道肿瘤治疗领域崛起！
仑伐替尼二线治疗胆道肿瘤，DCR高达84.6%！
本研究(Study215；NCT02579616)是一项单臂、多中心、开放标签的II期研究。共入组26例不可切除BTC患者，原发肿瘤部位包括胆囊(n=10)、肝外胆管(n=8)、肝内胆管(n=6)和壶腹(n=2)。所有患者每天口服一次仑伐替尼24mg。研究的主要终点为客观反应率(ORR)，次要终点包括总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、12周PFS率、疾病控制率(DCR)、临床获益率(CBR；CR+PR+SD[≥23周])及安全性。
研究结果（研究者评估 vs 独立审查委员会IIR）：
ORR：均为11.5%，均为PR
DCR：84.6% vs 46.2%
CBR：38.5% vs 23.1%
mTTP：4.11 vs 1.64个月
mPFS：3.19 vs 1.64个月；12个月PFS率：72.2% vs 44%
mOS：7.35个月
安全性：≥3级治疗相关不良反应发生率为61.5%，2例患者因TEAE停止治疗(多形性红斑，n=1；肺脓肿，n=1)。
可以看出， 在无法切除的BTC患者中，仑伐替尼在以吉西他滨为基础的化疗失败的情况下同样具有抗肿瘤活性。此外，安全性与以前报道的其他肿瘤类型患者相似。但是，本研究样本量过少， 进一步研究仑伐替尼单药治疗或联合治疗PD-1抑制剂作为不可切除的BTC患者潜在的二线治疗选择是必要的，应该在每个BTC亚组的更大的患者群体中进行。
阿昔替尼二线治疗胆道肿瘤效果不凡，但须严格监测腹水
本研究为开放标签、多中心、单臂II期试验，共纳入32例对以吉西他滨为基础的化疗难治或不耐受的胆道癌患者（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌、壶腹癌，组织学证实为腺癌）。所有患者接受阿昔替尼口服，初始剂量5mg，每日两次。研究的主要终点为无进展生存期(PFS)。
研究结果显示，在可评估的19例患者中，中位PFS为2.8个月(95%CI: 2.1~4.1)，中位总生存为5.8个月(95%CI:3.3~9.7)。ORR为5.3%(95%CI:0.1~5.3)；DCR为79%。
安全性：7名患者(37%)需要至少降低一次剂量，其中3名患者高血压，1名患者高血压和蛋白尿，1名患者口腔黏膜炎、不适和掌跖红感觉综合征。尽管最常见的与治疗相关的3/4级AE是高血压(42%)，但该AE是可控的。由于密切的随访、适当的剂量中断和/或剂量减少，没有出现与治疗相关的死亡。
在研究治疗期间，有4名患者出现超过中度的腹水。4例患者因肿瘤进展而死亡：3例患者早期死亡，定义为完成研究治疗后30天内死亡，1例非早期死亡患者在研究治疗期间腹水迅速增加。在与数据和安全监测委员会的讨论中，四名患者中的两名被确定患有与治疗相关的3级AE腹水。
阿帕替尼两项研究证实：肝内胆管癌靶向治疗前景广阔
1、阿帕替尼单药治疗DCR高达80%！
不能切除的肝内胆管癌(ICC)预后差。本研究的目的是评估阿帕替尼治疗不能切除的ICC患者的有效性和安全性。在2016年3月2日至2019年8月27日期间，共有10例无法切除的ICC患者参与了这项单中心观察研究。受试者每天接受500mg阿帕替尼。主要观察终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)以及药物相关的不良反应。
研究结果显示，ORR为40.0%，DCR为80.0%，分别有4例(40.0%)、4例(40.0%)、2例(20.0%)患者在治疗后部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和病情进展（PD）。中位PFS为4.5个月(95%CI:3.157~5.843个月)。中位OS为6.5个月(95%CI:4.744~8.256个月)。3个月、6个月和9个月的O率分别为77.5%、61.7%和15.0%。
最常见的血液学3级不良事件是中性粒细胞减少(10%);最常见的3级非血液学不良事件是高血压(20.0%)和手足综合征(20.0%)。未观察到与治疗相关的4级或5级不良事件。
可以看出，阿帕替尼在不能切除的ICC患者中具有抗肿瘤活性，且毒性可控制，因此可能被用作不能切除的ICC患者的一种新的治疗选择，然而，这些发现需要在大样本、多中心、随机、对照试验中得到验证。
2、阿帕替尼单药治疗DCR达70%，安全有效！
这项研究共纳入10例无法切除或复发的ICC患者。10例患者中有8例病理证实为ICC。其余2例临床诊断为ICC。根据患者的年龄、一般状况和耐受性水平，每天给予250或500mg阿帕替尼。
研究结果显示，ORR为10%，没有病人达到CR，一例患者达到PR，6例患者出现SD，DCR为70%，中位PFS为3.0个月。所有患者治疗安全可耐受，没有出现3/4级不良反应。
3、用实“例”说话，单药治疗PFS达6个月！
一名23岁女性在进食后出现间歇性右上腹胀、腹痛及呕吐1个多月。增强扫描显示肝内多发病灶，有门静脉及右支静脉癌栓。结合患者病史、病理及免疫组化，确诊为局部进展期不可切除ICC (cT4N1M1, IVB期)。
由于肝内多个占位和腹膜后发现肿大淋巴结，该患者不能接受手术，随后接受吉西他滨联合卡培他滨化疗，胸部检查及全腹部增强CT均显示该方案有效。增强CT后第2、4周期化疗疗效评价为疾病稳定(SD)，经过6个周期的治疗，增强CT显示较上一个周期多个小肺结节增加，疗效评价为疾病进展(PD)。
自2017年9月30日开始口服阿帕替尼治疗。由于患者无法耐受阿帕替尼的副作用，于2017年11月9日将阿帕替尼的用量降至250 mg/d。由于相关不良反应，患者无法耐受治疗，给予停药。2017年11月11日，腹部增强CT示肝脏病灶减少。
2018年4月11日患者入院复查胸部，全腹增强CT示肺多发结节，纵隔淋巴结肿大，双侧胸腔积液，腹盆腔积液，疗效评价PD。到目前为止，阿帕替尼作为二线治疗晚期ICC的无进展生存期(PFS)为6个月。
可以看出，血管生成在胆管癌的发生发展中起着至关重要的作用，抗血管生成药物值得大规模的前瞻性随机对照试验来进一步研究和实验。
参考文献
1、Phase 2 study of lenvatinib monotherapy as second-line treatment in unresectable biliary tract cancer: primary analysis results
2、Multicenter Phase II Trial of Axitinib Monotherapy for Gemcitabine-Based Chemotherapy Refractory Advanced Biliary Tract Cancer (AX-BC Study)
3、Efficacy and Safety of Apatinib Treatment for Patients with Advanced Intrahepatic Cholangiocarcinoma
4、Efficacy and Safety of Apatinib in Treatment of Unresectable Intrahepatic Cholangiocarcinoma: An Observational Study
5、Apatinib for treating advanced intrahepatic cholangiocarcinoma after failed chemotherapy A case report and literature review
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