炸！免疫新靶点CD40强势出圈 ORR58%！获FDA孤儿药称号
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美国时间10月15号，Apexigen宣布，FDA已授予其公司开发的抗CD40激动性抗体APX005M孤儿药称号，用于治疗食管癌和胃食管交界性癌（GEJ）以及胰腺癌患者。在1b期研究中，APX005M治疗食管癌和胃食管交界性癌（GEJ）以及胰腺癌患者就达到58%的ORR和91%DCR的超高疗效。今天，我们就来介绍一下CD40领域“C位出道”的APX005M。
免疫新靶点CD40 APX005M强势出圈
CD40是免疫肿瘤学近年来新兴的靶点。CD40是TNF受体超家族蛋白，广泛表达在诸如树突状细胞、B细胞、单核细胞等抗原呈递细胞(APC)上及许多非免疫细胞及肿瘤细胞上，对APC的细胞的激活是必须的。CD40的配体是TH细胞上的CD154(又称CD40L)，和受体结合后激活APC细胞诱导一系列下游信号通路，介导广泛的免疫及炎症反应，包括T细胞依赖的免疫球蛋白类型转变，记忆性B细胞发育，生发中心形成等。CD40激活抗体可激活APC促进T细胞介导的抗肿瘤免疫、也可激活非T细胞介导的髓系来源细胞的细胞毒作用。
本次获得FDA授予的孤儿药称号，APX005M成为CD40靶点最先出圈的药物，正式拉开免疫CD40时代的序幕。
DCR 91% APX005M一举拿下食管癌、GEJ和胰腺癌
APX005M在1b期临床试验（NCT02482168）中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且在食管癌，GEJ和胰腺癌患者中具有可耐受的安全性。
研究纳入43例实体瘤患者（包括食管癌、GEJ、胰腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、头颈癌、黑色素瘤等实体瘤），以评估APX005M的安全性和有效性，主要研究终点为剂量限制性毒性发生率和不良事件（AE）发生率；次要研究终点包括客观反应率（ORR）等。30名接受了该药物治疗，24例患者疗效可评估。
结果显示：
（1）中位随访32.2周，超过一半的患者（54％）发生了AE导致治疗中断。但仅有2例患者出现了3级和4级中性粒细胞减少症。由于疾病进展，有17％的患者死亡。
（2）在疗效方面，58%的患者达到了PR，ORR为58%；33％的患者达到SD，DCR搞到91%，仅有4％的患者疾病发生进展。
除了食管癌、GEJ和胰腺癌三大FDA认可的三大适应症，APX005M在多个癌种中取得显著效果。
首次走向临床的CD40 APX005M胃肠道肿瘤初战告捷
在2017年的SITC大会上，APX005M作为首个进入临床的CD40药物，首次报告了临床效果。
其中，所有胃肠道肿瘤患者均实现肿瘤的缩小，甚至有一例患者实现肿瘤全部消除。
联合PDL 双免模式拿下万癌之王
胰腺是人体第二大消化腺，胰腺癌恶性程度高，具有“难发现、难治疗、易转移”的特点，被称为“癌中之王”。尽管胰腺癌治疗手段较多，但由于疾病恶性程度太高，总体疗效并不那么满意，总体5年生存率低于5%，中位生存期不到20个月，如果出现转移，生存期不到半年。
目前，临床试验已经证实，常规的免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌几乎无效，因此，探索多药联合治疗成为了必然选择。
在2019年AACR会议上公布了O药（Opdivo）联合APX005M治疗转移性胰腺癌的临床疗效。
在晚期胰腺癌的1b期临床试验中，APX005M与化疗联用，治疗已经接受过PD-1/PD-L1单抗治疗的患者，其中50%的患者同时使用nivolumab。
中期试验结果表明，在24名患者中20名患者的肿瘤出现缩小。部分患者接受治疗超过1年时间，表现出持久缓解。应答最好的患者同时使用了四种药。副作用包括白细胞计数减少，贫血和疲劳，但所有这些都是可控制的。APX005M表现出良好的安全性和耐受性。试验中方案新颖，疗效也亮眼，值得期待。
广泛布局 未来可期
Apexigen治疗癌症患者和APX005M的重要监管里程碑，APX005M有可能对多种类型实体瘤的治疗标准产生有意义的影响。众多大型药企布局CD40的靶点药物开发，包括Viela Bio的VIB4920、Alligator Biosciences的ADC-1013、罗氏的RG7876(selicrelumab)、艾伯维的ABBV-428、Celldex的CDX-1140，这些药物均处于1期临床阶段，只有Apexigen的APX005M已经进入2期临床。
自2018年开始研究以来，APX005M已经开始进行2期临床开发，以评估各种实体瘤中的疗效，包括胰腺癌，食道和胃食管连接癌，黑素瘤，非小细胞肺癌，直肠癌和肉瘤。将单独研究该药物，并与多种不同的免疫疗法和化学疗法以及放射疗法或癌症疫苗联合研究。目前APX005M正在不同类型实体瘤的多项临床试验中进行评估。在抗PD-1治疗进展的转移性黑色素瘤患者中，APX005M与PD-1抑制剂Opdivo组合引发反应且耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性(DLT)。搜索ClinlcalTrals官网，可以搜到APX005M12项临床研究。
靶向CD40的研究可谓进入群雄争霸时代，同时与其他免疫疗法或常规癌症治疗的联合治疗也成为一个趋势。APX005M正式拉开CD40免疫时代的序幕，CD40的未来已来，我们拭目以待！
参考文献●●
1. Apexigen's APX005M Granted Orphan Drug designations for the treatment of esophageal and gastroesophageal junction cancer and for the treatment of pancreatic cancer. News release. Apexigen. October 15, 2020. Accessed October 15, 2020.
https://bit.ly/3o37FOv
2. O’ Hara MH, O’Reilly EM, Rosemarie M, et al. Abstract CT004: A Phase Ib study of CD40 agonistic monoclonal antibody APX005M together with gemcitabine (Gem) and nab-paclitaxel (NP) with or without nivolumab (Nivo) in untreated metastatic ductal pancreatic adenocarcinoma (PDAC) patients. Cancer Res. 2019 79 (suppl 13): CT004. doi: 10.1158/1538-7445.AM2019-CT004
3. Proceedings of the American Association for Cancer Research AACR ANNUAL MEETING 2019 · Volume 60
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