仑伐替尼联合特瑞普利单抗：不可手术肝癌患者降期治疗后成功手术达到无疾病证据状态
肝癌合并门静脉癌栓（PVTT），一直是肝癌临床治疗的难点，目前临床治疗集中在手术、经导管动脉栓塞化疗（TACE）、放疗，全身治疗（靶向，免疫）以及多种联合治疗策略。今天给大家分享一例不可手术切除的BCLC-C期伴门静脉主干癌栓的肝癌患者，确诊后使用仑伐替尼+国产PD-1单抗特瑞普利单抗（拓益）联合放疗作为新辅助治疗，达到降期后进行手术切除并达到无疾病证据状态，希望可以给临床医生以及患者带来思考。
一、患者就诊过程及整体情况
2019/10/24
基本情况
患者男性，年龄47岁，当地医院体检发现肝脏巨大占位入院，乙肝病史13年（小三阳），长期服用中药，未接受抗病毒治疗。
辅助检查
超声和超声造影（CUS）示：右肝原发性肝癌8.8cm×6.2cm（弥漫型），门静脉主干起始部及右支内癌栓形成（图1）。
增强CT示：肝V~Ⅷ段肿块，肝细胞肝癌考虑，门脉右支及门静脉主干末端癌栓（图2）。
MRI示：右肝肝细胞肝癌,门脉右支及主干癌栓形成考虑（图3）。
肿瘤指标：AFP 289.6ng/ml，肝功能、ICG15正常；Child Pugh A级，MELD 14，ECOG PS评分0分。
图1. 超声和超声造影（CUS）
图2. 增强CT
图3. MRI
临床诊断
原发性肝癌伴门静脉主干癌栓，ⅢB期（T4N0M0），BCLC分期为C期，经多学科专家讨论一致认为：暂无手术指征，建议系统治疗。
二、抗肿瘤治疗过程
2019/10/24
1. 2019年6月4日，患者开始接受第1个疗程的特瑞普利单抗（240mg，Q3W）联合仑伐替尼（4mg，TID）治疗。
2. 2019年6月25日，患者接受第2个疗程的特瑞普利单抗（240mg，Q3W）联合仑伐替尼（4mg，TID）治疗。
3. 在第2个疗程的全身治疗期间，患者接受了5天的立体定向放疗（SBRT）。
4. 2019年7月15日，在SBRT治疗和2个疗程的全身治疗后行MRI检查，示：肝癌放疗后改变，与前片比较，右肝癌灶及门脉癌栓范围缩小，强化减弱。多学科专家重新评估讨论后认为患者目前有手术指征，复查肿瘤指标AFP下降到57.1ng/ml
图3. 全身治疗+SBRT放疗后评估
图4. 治疗前后MRI对照
5. 2019年8月，患者行右半肝手术切除术，以及门静脉取栓术。术后组织病理学示：肝组织内大片坏死，汇管区纤维组织增生，多量淋巴细胞浸润，见少量肝细胞性肝癌成分残留，肿瘤细胞异型性大，偶见核分裂像，以假腺样及实体型排列为主，Edmonson分级：Ⅱ级。MVI：脉管内见大片坏死，未见肿瘤细胞残留。
图5：术中切除
6. 术后3周复查MRI：肝癌术后改变，未见明显肿瘤活性灶。患者一般情况好，ECOG PS：0分；肝功能正常；AFP：16.8ng/ml。
图6. 术后复查MRI再评估
三、病例讨论
2019/10/24
1. 针对肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）的患者，应进行PVTT的分型分析进而采取不同的治疗策略。
很多肝癌患者初诊时已经为中晚期，伴有PVTT的比率高达44%～62.2%，一旦出现PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹腔积液，平均中位生存时间（OS）仅为2.7~4个月。所以PVTT影响肝癌患者的预后、复发以及治疗方法的选择，一直以来都是治疗的难点。目前东西方对于肝癌合并PVTT 的诊治标准仍未达成共识，欧美肝癌指南以巴塞罗那肝癌分期（BCLC）为标准，将肝癌合并PVTT 归入进展期（BCLC C 期），此期患者推荐分子靶向药物如索拉非尼和仑伐替尼作为一线治疗药物和方法。而我国包括东南亚国家学者认为外科手术、经导管动脉栓塞化疗（TACE）、放疗以及联合全身系统治疗多种治疗手段的综合治疗可获得更为满意的疗效。文中患者的癌栓因为侵犯到门静脉主干，根据程式门静脉癌栓分型属于Ⅲ型PVTT。手术治疗还是有争议的，但可以考虑手术的降期治疗。TACE介入治疗主要通过栓塞肿瘤的供血动脉，导致肿瘤缺血、缺氧，从而抑制肿瘤生长，但治疗PVTT还是有限。对TACE治疗敏感的患者，其中位OS为10.5个月，对TACE治疗不敏感的患者，其中位OS只有5.5个月。研究发现，大约三分之一的患者可通过TACE介入治疗达到治疗效果，但2/3患者的癌栓因为没有通过肝动脉供血，所以2/3的癌栓患者不一定能从TACE介入治疗中获益。放疗在近年来迅速发展，在肝癌合并PVTT患者的完全缓解（CR）率可达0%～16.7%，明显高于介入治疗。对放疗敏感的患者其中位OS为10～22个月，几乎是介入治疗的2倍；对放疗不敏感的患者中位OS也可达5～7.2个月，与介入相当。究其原因，可能是癌栓较原发灶对放疗更敏感。故放疗可能是比介入更可能达到降期的治疗策略。文中患者通过在全身治疗的基础上联合SBRT治疗，不仅肿瘤病灶减小，而且癌栓减小，达到降期效果，获得了手术切除的机会。术后3周复查，发现患者完全好转，所以晚期HCC患者应当积极综合治疗，通过综合治疗，部分晚期HCC患者可以为自己赢得转化为手术治疗的机会。
2. 目前获批用于肝癌一线治疗的药物为索拉非尼和仑伐替尼，该患者采用特瑞普利单抗联合仑伐替尼进行新辅助治疗，获益显著并达到降期，从而获得了手术切除的机会。
针对不可手术切除的晚期肝癌患者，目前一线治疗的靶向药物有索拉非尼和仑伐替尼。REFLECT试验表明索拉非尼组的OS是12.3个[11] 月、客观缓解率（ORR）是6.5%，仑伐替尼组的OS是13.6个月、ORR是18.8%。尽管已经获得了比较可喜的数据，但仍有可提升的空间，所以后续开展了靶向联合免疫一线治疗肝癌的临床研究，疗效显著的有PD-L1单抗Atezolizumab联合贝伐珠单抗以及PD-1单抗帕博利珠单抗联合仑伐替尼，目前这2个方案都被FDA评为突破性疗法。但是目前PD-L1不可及，帕博利珠单抗虽然在国内上市，但毕竟是进口药物，昂贵的价格在一定程度上限制了其临床应用。但给我们带来一线治疗肝癌的新思路，那就是免疫联合单抗类靶向药物或者免疫联合多靶点靶向药物。文中的患者就是在这种思路的基础上，结合经济问题，采用了仑伐替尼联合特瑞普利单抗进行治疗。让人惊喜的是，患者通过2个疗程的全身治疗后完成降期治疗，取得手术切除的机会。该案例成功借鉴了肝癌国际一线治疗方案且完成了PD-1单抗联合仑伐替尼在肝癌新辅助治疗中的探索，并取得了非常好的疗效。特瑞普利单抗作为首个上市的国产PD-1单抗，无论与进口药还是其他国产药相比，更具价格优势。且特瑞普利单抗不仅能阻断PD-1和配体结合，更能同时降低PD-1膜表面表达，增强T细胞自身活化功能，很多临床研究，比如POLARIS-01（CT-4）、POLARIS-02、POLARIS-03都显示特瑞普利单抗在多个瘤种中的抗肿瘤疗效以及安全性。在此基础上，君实生物开展了特瑞普利单抗联合仑伐替尼用于晚期肝癌一线治疗的研究，目前也正在进行中，非常值得期待。
四、总结和思考
2019/10/24
肝癌一直以来都是多学科多种手段综合治疗的癌种，包括手术、介入TACE、放疗、靶向、免疫以及多种方案的联合治疗。门静脉癌栓是中晚期肝癌治疗的一个难点，PVTT分型越高，病程越短，预后越差。患者一旦确诊为伴有PVTT的肝癌，首先要对患者目前的PVTT不同阶段进行分型，根据分型和肝功能采取不同的治疗策略。例如，Ⅰ型和Ⅱ型的患者，分支癌栓首选外科治疗为主；一旦侵犯门静脉主干，则考虑降期治疗；对于无法手术患者，分子靶向治疗可能是今后一个较好的治疗策略。目前针对肝癌患者的全身治疗也不局限于单一的药物进行治疗。很多临床研究显示靶向联合免疫，联合外科、介入、放疗可能使患者获得更大的受益。
专家介绍
楼健颖 教授
浙江大学医学院附属第二医院肝胆胰外科微创病区主任
·中华医学会外科学分会胆道外科学组委员
·中国医师协会外科医师分会胆道外科学组委员
·国际肝胆胰协会中国分会胆道肿瘤专委会委员
·中国医师协会微无创医学分会肝胆外科学组委员
·中国研究型医院协会ERAS专业委员会胆道学组副组长
·中国白求恩基金会肝胆专委会委员
·《中华消化外科杂志》菁英荟胆道学组副组长
·中华医学会《中华外科杂志》基层医师规范化培训讲师
·中国医师协会外科医师分会胆道外科学院培训讲师