ALK案例三则 | 靶向治疗时代下的用药思考
案例一
副作用不耐受，换药获新生【1】
一线用克唑替尼治疗不耐受
一68岁女性患者，2014年8月被确诊为ALK阳性晚期NSCLC（伴有双肺病变及纵膈淋巴结转移）。患者接受克唑替尼作为一线治疗，但却出现严重的恶心、呕吐及疲劳，因不耐受被迫停药。由于当时其他ALK抑制剂不可及，患者只能接受吉西他滨+顺铂进行治疗。化疗仅6个周期后，骶骨出现新的病灶。2015年11月-2016年1月，患者换用培美曲塞联合唑来膦酸。3个治疗周期后，PET-CT显示骶骨病灶出现进展，并且脊椎新发病灶。
尝试塞瑞替尼，CR时间已经达到3.5年
此时，患者接受了医生的指导，申请了塞瑞替尼的EAP项目（expanded access program，又称“同情用药”），并在2016年3月开始口服塞瑞替尼750mg/天。治疗开始时，她的肌酐水平为1.38mg/dL，4个月后，肌酐水平提高到1.9mg/dL（属于1级不良反应），因此医生根据患者的治疗及不良反应情况将塞瑞替尼的服用剂量调整为600mg/天。减量用药后，患者未有明显的不良反应。2018年1月，PET-CT显示疗效达到完全缓解（CR），并且截至案例报道前已经持续了超过42个月的肿瘤无进展时间，创下了长达3.5年的CR。
图a为2016年3月时患者出现骶骨转移，图b为2018年1月骶骨转移病灶完全消失。
案例分析：
上述患者一线接受第一代ALK-TKI后，因不良反应而停止克唑替尼治疗，改为化疗。然而，化疗未能很好地控制住病情，随后接受了第二代ALK-TKI塞瑞替尼，服药期间发生一级不良反应，药物减量至600mg后，未见明显不良反应。且达到完全缓解，目前已经持续超过3.5年。
目前，塞瑞替尼已经在我国上市。根据 ASCEND-8临床研究中获得的确证，塞瑞替尼以其获批的用药方式450mg/d随餐服可明显降低不良反应发生率，同时疗效得到了更大的提升【2】。
案例二
ALK脑膜转移治疗【3】
一线克唑替尼治疗
一56岁患者男性，2014年6月触及右锁骨上肿块，经PET-CT检查，确诊为肺腺癌（IV期，肝转移，骨转移）。ALK免疫组化（IHC Ventana）阳性，ALK-FISH检测阳性。EGFR基因检测（ARMS法）为阴性。该患者一线接受克唑替尼治疗，最佳疗效PR（部分缓解），7个月后病情进展，疾病进展后行肝活检病理提示：腺癌，ALK免疫组化阳性（IHC Ventana）。组织活检进行了二代测序（NGS），未发现ALK抑制剂耐药相关突变。
多线治疗失败，脑及脑膜转移情况危急
患者改用培美曲塞联合顺铂治疗2周期后病情进展，再改用多西他赛治疗1周期后病情再次进展。2015-08月患者病情迅速加重，出现恶心、呕吐、腹泻，尿潴留，双下肢肌力下降，双下肢痛觉过敏，ECOG为4分。透露增强MRI提示颅内多发转移结节伴有脑膜增强，脊髓增强MRI提示椎管内脊髓外多发结节轻度强化，因此被诊断为硬膜下脊髓外转移。由于患者一般情况极差，无法进一步耐受腰椎穿刺获取脑脊液进一步明确病理。
塞瑞替尼治疗后病情有所好转
该患者给予口服塞瑞替尼治疗4周后，症状部分缓解，ECOG 3分，颅外病灶疗效评估 PR，脑转移病灶较前缩小，硬膜下脊髓外病变较前好转。
图a,b,c分别为患者在接受塞瑞替尼治疗前的肺部、肝脏和脑部肿瘤病灶情况，图c,d,e分别为患者接受塞瑞替尼4周后的肺部、肝脏和脑部肿瘤病灶情况。
图a和b分别为塞瑞替尼治疗前后MRI下腰椎病变情况对比。
案例分析：
该患者为克唑替尼及化疗治疗失败的ALK阳性NSCLC患者，出现脑实质及脑膜转移，并且属于有症状进展期颅内转移，病情非常凶险。再听从医生治疗建议使用了塞瑞替尼后逐渐控制了颅内外病灶。
ASCEND-7是目前唯一一个探索在活动性进展期和脑膜转移的临床研究。在第5组中【4】，纳入了有症状或进展期的脑膜转移患者，并予以使用塞瑞替尼治疗。结果显示，塞瑞替尼在这些多线治疗的人群中展现了一定的疗效：其疾病控制率（DCR）高达66.7%。中位PFS为5.2个月，中位OS则达到了7.2个月。而传统治疗下，脑膜转移患者的中位OS仅为3个月。塞瑞替尼在ALK+NSCLC脑膜转移中的疗效毋庸置疑。
案例三
精准治疗下，塞瑞替尼应对复合突变【5】
一线化疗失败，二线克唑替尼进展
68岁日本女性，2011年3月确诊为III期NSCLC，ALK融合阳性。左肺切除一年后发现肝脾转移，一线使用培美曲塞+顺铂+贝伐单抗四个疗程后，脾脏转移灶进展。患者二线使用克唑替尼至2013年，肝转移灶复发，此时尝试对肝病灶进行穿刺取样但失败。
阿来替尼和劳拉替尼均失败，发现继发性ALK复合突变
患者的三线第二代ALK-TKI阿来替尼治疗无效，四线使用了第三代ALK-TKI劳拉替尼，二年后，肝转移灶复发，再次对肝病灶进行穿刺取样，做了二代测序（NGS）。基因检测结果发现ALK I1171S/G1269A顺式突变和KRAS K117N突变。
图a和b分别为克唑替尼和劳拉替尼耐药时的CT结果
耐药突变对塞瑞替尼治疗敏感
对ALK I1171S/G1269A突变Ba/F3细胞株的药敏试验发现，它对塞瑞替尼敏感，IC50值分别为20.0 nM（如下图）。
该患者随之服用塞瑞替尼（750mg每天一次）四个月，肝转移灶达到稳定。
案例分析
上述患者在一代二代三代ALK-TKI治疗均失败后陷入困境，尤其是在劳拉替尼治疗后发生复合突变，是目前治疗上的一个难点。在精准治疗时代下，该患者幸运地发现了复合突变的位点，并通过体外实验确认了相应的药物。该患者使用了对ALK I1171S/G1269A突变敏感的塞瑞替尼750mg/d治疗，得到了较为理想的治疗效果。目前，ASCEND-8研究【2】已经证实通过服用方式的优化（750mg/d空腹服→450mg/d随餐服）可大幅度减轻不良反应并提升治疗效果，而国内获批的塞瑞替尼给药方式也是450mg/d随餐服，期待经“改良后”的服用方式能给患者带来更好的安全性。
以上三个案例中，患者都在序贯治疗中遇到了不同情况的困难-药物不耐受，耐药，或者发生脑膜转移这种极为危险的情况。而坚持探寻正确的治疗方式，坚持序贯治疗，则为这些患者带来了更好的生存。
参考文献：
1. Nilay Sengul Samanci et al. Complete response after ceritinib treatment in non-small cell lung cancer in an elderly patient.2020
2. SoCho B C, et al.ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Journal of Thoracic. 2017;12(9):1357
3. Yan Xu et al. ALK-rearranged lung cancer with intradural extramedullary spinal cord metastases responding to ceritinib treatment: A case report. Thoracic Cancer. 2018
4. EFFICACY AND SAFETY OF CERITINIB IN ALK-POSITIVE NONSMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) PATIENTS WITH LEPTOMENINGEAL METASTASES (LM): RESULTS FROM THE PHASE II, ASCEND-7 STUDY.2019 ESMO
5. Ken Takahashi et al. Overcoming resistance by ALK compound mutation (I1171S + G1269A) after sequential treatment of multiple ALK inhibitors in non-small cell lung cancer.2019
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