局部效应引爆全身免疫，有效率翻倍！JAMA重磅发文，用好这种治疗，，比药更好使！
PD1/PDL1并非“神药”，近年适应症虽在逐渐逐渐增多，但遭到“碰壁”的研究也不算少。单用能力不够，唯有通过联合来叠加疗效。目前常见的免疫联合方案包括化疗、靶向、双免疫。最近，JAMA新发一篇PD1联合放疗治疗晚期肺癌的劲爆文章。什么？！PD1/PDL1不仅能跟药物联合，居然还能与放疗搭配上！一起来看该2期试验的结果。
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PEMBRO-RT研究：
放疗序贯K药后线ORR达36%，PDL1阴性患者竟可更多获益！
1.纳入人群：化疗进展后的晚期肺癌患者
PEMBRO-RT是在荷兰进行的多中心2期临床试验，纳入至少一线化疗后进展的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者。患者既往不能接受过免疫治疗，既往放疗与入组的间隔时间必须超过6个月。入组的患者随机接受PD1单抗K药（pembrolizumab，keytruda）或单一转移灶的SBRT（立体定向放疗）序贯K药治疗（SBRT剂量为3 x 8Gy，放疗部位与活检部位不重叠，放疗结束7天内使用K药）。
统计学预期值为，样本量=74时（每组各37例），对照组（K药）的主要研究终点12周ORR（客观有效率）为20%，试验组（放疗序贯K药）的ORR增加到50%，P＜0.10。该研究在2018年ASCO会议上进行了初步报道，当时分析的样本量为64例，而近期发表在JAMA杂志上的分析患者例数更新到了76例。
两组基线情况对比，对照组PDL1阴性患者占了66%，略高于试验组（50%）；而对照组PDL1高表达（≥50%）患者占了13%，低于试验组的28%（P=0.10）。
2.有效率对比：两组ORR虽有提高但无统计差异，PDL1阴性患者展现更大获益趋势
截至2018年7月1日，中位随访时间为23.6个月。两组的中位治疗持续时间（DOT）为K药+放疗组4.2个月，K药组2.1个月，无统计学差异（P=0.30）。
疗效对比，K+放疗组的12周ORR比K药单药高出了整整一倍，为36% vs 18%（P=0.07），但未达到试验预先指定的主要终点标准。K+放疗组有3例患者达到完全缓解CR，而K药组只有1例。另外，K+放疗组的DCR明显高于K药单药组（64% vs 40%，P=0.04）。
患者再按PDL1表达分为阴性（＜1%）、1-49%和高表达（≥50%）三个亚组，分层分析发现在PDL1阴性亚组中K+放疗组的ORR比K药组高出了18%，为22% vs 4%，但无统计学差异（P=0.14）。另外两个PDL1阳性（1-49%，≥20%）的亚组中，两组的ORR相似。
此外，研究发现既往用过放疗并未太大地影响试验结果，既往用过放疗及未接受过放疗患者的比值比（OR值）为3.1 vs 2.4（都是K+放疗组更有利），P=0.81。
K药单药组有2例患者出现假性进展（6周时肿瘤增大＞20%，12周评估为部分缓解PR）。
3.PFS对比：PDL1阴性人群显著降低进展风险
K+放疗联合组的中位PFS（无进展生存期）较K单药组延长了2倍以上，为6.6 vs 1.9个月，但未达到统计差异（P=0.19）。不过，在PDL1阴性人群中，观察到了联合组的中位PFS明显优于单药组（HR=0.49，95%CI=0.26-0.94，P=0.03）。PDL1表达阳性患者未见获益。
4.生存时间对比：PDL1阴性患者可降低52%的死亡风险
生存期方面，K+放疗组的中位OS（总生存期）较K单药组延长了一倍，为15.9 vs 7.6个月，但未达到统计学差异（P=0.16）。亚组分析发现，在PDL1阴性人群中同样观察到了明显的获益（HR=0.48，95%CI=0.24-0.99，P=0.046），而PDL1阳性患者未见获益。另外，在男性及吸烟的患者中，也观察到了K+放疗获益的结果（男性HR=0.42，95%CI=0.19-0.96，P=0.04；吸烟者HR=0.48，95%CI=0.25-0.93，P=0.03）。对其他变量校正后，只有PDL1表达状态仍然是K+放疗的预测因素。
5.安全性
最常见的AE（不良反应）为疲乏（发生率39%）、流感样症状（32%）和咳嗽（28%）。K+放疗组的疲乏和肺炎发生率更高（51% vs 27%，P=0.05；26% vs 8%，P=0.06）。3级及以上的K药相关性AE总发生率为17%，两组之间无显著差异。总体来说K+放疗的安全性可控。
6.研究分析：放疗有增敏PD1治疗肿瘤的潜力，PDL1表达或是获益人群筛选的关键指标！
虽然研究为达到主要研究终点，但是亚组分析却带给我们很大的启示。在PDL1表达阴性人群中，在ORR、PFS和OS都观察到了放疗序贯PD1能带来更多获益的结果，其中PFS和OS与K药单药组相比展现了统计学差异。结果提示，放疗序贯免疫的用法对人群筛选有要求，其对PDL1阴性患者获益更多的原因可能与放疗可以增敏免疫治疗的机理有关。理论上来说，大剂量的放射治疗可以引起肿瘤抗原的释放，而肿瘤抗原的释放可以增加抗原呈递和T细胞的浸润，因此，大剂量放疗治疗一定程度上可能可以增强免疫检查点抑制剂的效果。当然，本研究的样本量有限，尤其是亚组分析的患者例数更少，因此要下定论可能还需进一步的大样本研究来证实。
除了本研究，其实早在数年前很对局晚期肺癌就进行了放疗序贯免疫的三期试验，取得了大成功，下面一起来看看。
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PACIFIC研究：
同步放化疗序贯免疫为局晚期患者开拓新大道
PACIFIC试验是一个随机、双盲、多中心的III期试验，3期不可手术切除的患者在同步放化疗后的1-42天内，按照2:1的比例，随机接受PDL1单抗I药（durvalumab，imfinzi）10mg/kg或安慰剂巩固治疗1年。试验纳入713例患者。跟以上PEMBRO-RT的治疗方案不同的是，PACIFIC在用放疗的同时还加上化疗，并且PACIFIC在对照组中也用放化疗，研究更倾向评估I药的疗效，而PEMBRO-RT倾向评估放疗的增益效果。
结果显示，接受I药治疗组的中位PFS达到16.8个月，安慰剂组仅5.6个月，PFS整整延长了11.2个月！
在今年ASCO会议上报道的OS数据更新再次惊艳全场。I药组的中位OS明显比安慰剂组更长，为NR（未达到）vs 29.1m。两组3年OS率分别为I药57% vs 安慰剂43.5%，这意味着超过半数的局晚期患者用I药成功活过了3年，与安慰剂相比多出了13.5%的存活患者！
I药组发生死亡或远处转移的中位时间较安慰剂组延长了近一倍（28.3个月vs16.2个月）。重点是，对于严重影响预后的脑转移发生率，I药组比安慰剂低（6.3% vs 11.8%），I药明显降低了长期高风险转移灶的发生。
总体ORR（客观有效率）方面，I药为30%，完胜安慰剂的17.8%。I药的中位有效持续时间（DOR）未达到，安慰剂组为18.4个月。
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总结
相比PEMBRO-RT研究，PACIFIC取得了更完整的胜利，PFS、ORR及OS都明显优于安慰剂组。当然，两组纳入的患者特征（肺癌分期大有不同）、治疗方案、对照方法、评估指标等都有差异，不能做对比，不过研究的结果也告诉我们放疗序贯免疫的治疗方式是可以带来获益的，因此对于出现寡转移（转移灶≤3/5个）的患者或许可以先进行局部放疗，之后再接上PD1免疫治疗。最后，希望PD1/PDL1+放疗在未来可以擦出更多火花，让更多人无法从免疫治疗获益的患者带来新希望！
参考文献：
1. Willemijn S. M. E. Theelen et al. Effect of Pembrolizumab After Stereotactic Body Radiotherapy vs Pembrolizumab Alone on Tumor Response in Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer Results of the PEMBRO-RT Phase 2 Randomized Clinical Trial.2019
2. 2019ASCO