2018乳腺癌新药进展
2018进入尾声，今年是乳腺癌临床治疗发展大丰收的一年，老药进阶，新药不断，指南持续更新。带来的是临床疗效的不断提升，对于乳腺癌患者来说更是希望满满。小编在这里简要汇总。
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内分泌治疗方面
CDK4/6介导的细胞周期通路的活化是内分泌型乳癌细胞常见的旁路活化模式，因此也被设计与内分泌药物联合用于ER/PR阳性乳癌患者的治疗。在2018，该种联合方式在各线上给出了满意的答案，且首款药物帕博西尼国内上市，打开了乳癌的CDK4/6联合治疗时代。
1.二线：联合氟维司群总生存延长7个月。
目前氟维司群是内分泌型乳癌二线首选。在之前的PALOMA3研究中，采用氟维司群联合帕博西尼治疗既往内分泌药物耐药患者，在PFS上，明显优于单用氟维司群，分别为9.5:4.6个月。2018年在NEJM上公布了PALOMA-3的最终生存数据结果，在中位随访44.8个月（近4年）的时间后，帕博西尼联合氟维司群治疗既往内分泌药物耐药患者的总生存时间达到34.9个月，比单独氟维司群的28.0个月延长了近7个月。而单独分析既往对内分泌药物敏感的乳癌患者的OS，联合组的OS可达到39.7个月，较单药29.7个月延长到了10个月。对于ESR1突变的患者也有效。
2.一线：联合优于单纯内分泌治疗
目前对于没有内脏转移的绝经后内分泌型乳癌，一般单独使用来曲唑、他莫昔芬、依西美坦等药物。在PALOMA-1和2试验中，在内分泌药物基础上加入帕博西尼，PFS延长10个月。在指南中也被作为一线治疗的一类推荐。
在今年ESMO上，报道了一项新型PI3K抑制剂BYL719（Alpelisib）的三期临床试验结果：在至少1种内分泌治疗失败后的晚期激素受体阳性的、PIK3CA基因突变的乳腺癌患者中，Alpelisib联合氟维司群，对比安慰剂联合氟维司群，中位无疾病进展生存时间提高3倍。
研究入组了572名患者的国际多中心临床试验，其中的341名患者携带有PIK3CA突变——其中169名患者接受了Alpelisib联合氟维司群治疗，172名患者接受的是安慰剂联合氟维司群。
试验结果显示：安慰剂联合氟维司群组的中位无疾病进展生存时间为3.7个月，而Alpelisib联合氟维司群组是11.1个月，正好提高到3倍！而在PIK3CA基因野生型的患者中，Alpelisb的加入并无生存获益；这也是在意料之中的事，毕竟靶向药就是要有明确的靶点才会有效的嘛。有效率方面，安慰剂联合氟维司群组是16.2%，而Alpelisib联合氟维司群组是32.7%，提高一倍。Alpelisib的加入，最主要的副作用是高血糖，联合治疗组有5%的患者由于不能耐受副作用而提前停药。
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HER2靶向治疗方面
今年国产研发HER2靶药吡咯替尼联合卡培他滨治疗既往经蒽环类和紫杉类药物治疗失败（包括辅助治疗和复发转移的治疗）的晚期HER2阳性乳腺癌患者，对比拉帕替尼联合卡培他滨方案，有效率ORR明显提高：78.5% vs 57.1%，PFS也显著提高，吡咯替尼组的mPFS为18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月，p＜0.0001有统计学意义。以坚实的数据奠定了国产HER2靶药吡咯替尼在乳腺癌的治疗地位！
来那替尼（neratinib，Nerlynx）是美国Puma Biotechnology（原辉瑞公司研发）研发生产的一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，通过阻止表皮生长因子受体HER1，HER2和HER4信号通路转导，达到抗癌的目的。在ExteNET试验中，来那替尼用于早期HER2+乳腺癌患者术后曲妥珠单抗+化疗辅助治疗后的长期维持治疗。与安慰剂相比，来那替尼2年的无病生存率为94.2%，而安慰剂组只有91.9%，具有统计学上的显著差异（HR = 0.67; P = 0.0046)。基于ExteNET试验，2017年7月， FDA批准了neratinib用于早期HER2阳性乳腺癌术后曲妥珠单抗辅助治疗后的长期维持治疗。
然而来那替尼的价值似乎不只在于此。Neratinib可靶向作用于HER1/HER2/HER4，是目前HER2药物中靶点最为广泛的一类药物。
既往研究发现使用曲妥珠单抗耐药的原因之一是由于HER1（EGFR）的旁路扩增，HER1与HER2在下游的信号通路中有交差作用，通过旁路激活引发肿瘤发展。而来那替尼广泛的靶点覆盖可以很好的避免此漏洞，这是逆转耐药的原因之一。
而在三个靶点中，来那替尼主要通过抑制HER2信号通路发挥抗癌作用，这与其他靶药类似。但关键不同的是，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1属于大分子单抗，在发挥作用时结合的是HER2蛋白的胞外受体结合区。而在经过上述药物长期治疗后，肿瘤细胞也会做出抵抗，发生HER2基因的继发突变，引发HER2蛋白胞内分子的变化，导致自发性磷酸化，激活下游通路。曲妥之类的药物由于作用于胞外对此爱莫能助，这是重要的耐药原因。而来那替尼则很好地避免了这一点，它结合的位置不在胞外，而在HER2胞内区的ATP结合蛋白区，在通路的下游进行截流，很好地抑制所有的异常激活带来的肿瘤发展。这是逆转耐药的另一重要原因。
因此对于胞外HER2靶药曲妥珠单抗、帕妥珠单抗及T-DM1耐药后可以考虑来那替尼为主的方案治疗。之前小编也曾报道一篇相应的个案报道及文献汇总，感兴趣的朋友可以参考（靶向新药来那替尼，你了解吗？）
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三阴乳癌治疗方面
三阴乳癌在去年获得BRCA阳性奥拉帕尼的试验成功后，今年又囊括一重要战绩，10月末NEJM上首曝PD1单抗联合白案白紫杉醇治疗三阴乳癌获得阳性结果。这项试验是由伦敦玛丽女王大学Peter Schmid教授团队完成的。他们采用PDL1单抗Atezolizumab联合白蛋白结合型紫杉醇(nab-paclitaxel)治疗DPL1阳性的晚期三阴乳癌，与单独使用白蛋白结合型紫杉醇相比，联合方案治疗晚期三阴乳腺癌患者中位总生存期提升了近10个月，达到25个月！
白蛋白紫杉醇是三阴乳癌的一线首选药物，PDL1单抗的加入，使PDL1阳性三阴乳癌患者的总生存得到明显延长！可喜的是，PDL1阳性的患者占三阴乳癌总人群的47%，提示近一半的患者可以优选该方案治疗。
BRCA1/2突变是卵巢癌、乳腺癌特异的突变类型。乳腺癌中主要是三阴乳癌较为常见。在2017年ASCO上，奥拉帕尼依靠OlympiAD研究PK掉传统化疗成为BRCA1/2胚系突变乳癌的首选挽救治疗方案。PFS显著优于化疗组，7.0月 vs 4.2月（HR 0.58; 95% CI 0.43, 0.80; P= 0.0009）。有效率方面，奥拉帕尼组和化疗组的ORR分别为59.9%和28.8%。中位随访14个月，奥拉帕尼对比化疗可以降低42%的疾病进展风险。