肺癌MET基因变异及药物治疗
MET是跨膜受体酪氨酸激酶，其异常活性增加会影响重要的细胞信号传导通路(图1)。该通路的过度活化直接引起细胞增殖失控而激发肿瘤形成。多种因素都可以引起该通路的活化，如MET蛋白的过表达、配体表达增加、肝细胞生长因子HGF的表达、MET突变、MET基因扩增、还有选择性剪接或 14外显子的跳读。每一种因素都被研究作为一种潜在治疗肿瘤的方法，但也直接造成了针对MET基因变异在生物biomarker及抑制剂药物上的混乱。今天，总结一下MET基因常见变异及药物治疗，供临床参考。
寻找正确的生物标志物
起初研究者通过免疫组化将MET蛋白的过表达作为靶向治疗的生物标志物，但最终导致了几个随机研究的失败。例如III期MET Lung试验中，采用onartuzumab (一种Met单克隆抗体)与厄洛替尼联合治疗经治局部晚期或转移性NSCLC患者。Onartuzumab是一种单克隆抗体，它可以与MET的胞外区域结合起到抑制MET通路活化的作用。但最终的试验结果显示厄洛替尼与Onartuzumab的组合方案中位OS只有6.8个月，而厄洛替尼和安慰剂组则达到9.1个月。试验以完全的失败告终。研究人员得出的结论之一就是免疫组化并不是选择MET靶向治疗的很好的筛选方法。
随后，研究者将标志物从蛋白层面转移至基因层面，将MET的扩增作为治疗靶点。这也促使了临床试验的开展。例如PROFILE001研究中采用克唑替尼crizotinib治疗MET扩增的晚期NSCLC患者。克唑替尼大家应该并不陌生，它对ALK或ROS1 重排或融合的肺癌患者具有明确的抑制效应。但另外，克唑替尼作为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，最初也可作为Ia型MET抑制剂开发，因此对于MET也有抑制作用。最终试验结果显示有几例MET扩增的患者对于克唑替尼具有疗效，尤其是具有较高MET拷贝数（MET/ CEP7≥5.3）的患者疗效更高。
在高MET拷贝数的患者群中，MET扩增成为明确的肺癌驱动基因。但是如何界定高拷贝数是个难点，不同的试验中数值不同，但一般至少MET/ CEP7比率要高于5。
联合治疗的探索
随着靶向的发展，研究者发现MET基因的异常也往往成为其他靶向治疗耐药诱导产生的一种旁路激活模式而存在。据统计，MET获得性耐药突变发生的概率在2%到5%之间。
一般表现为在细胞表面存在MET及EGFR激酶簇的过度表达，二者在细胞表面形成了一个复杂的结构，导致一个非常规的EGFR信号，该信号不需要ATP的结合就直接能激活EGFR的活性。因此，在临床治疗层面，表现为EGFR-TKI的靶向治疗耐药，而解决此种情况的理想模式就是进行EGFR靶药及MET靶药的联合治疗。
一项正在进行的关于savolitinib的Ib期临床研究，与吉非替尼gefitinib 联合治疗EGFR突变后EGFR-TKI药物治疗发生获得性耐药的MET阳性的NSCLC患者。最终结果显示，联合治疗的有效率 (ORR)达到31%(16/51)。证明了双MET和EGFR抑制剂对耐药患者的临床疗效。有趣的是，对于EGFR T790M检测阴性的患者，联合有效率更高，ORR为52%，而对于T790M阳性的患者联合治疗的有效率只有9%。
随后，在Ib期 TATTON研究中，Savolitinib还展示了与osimertinib (Tagrisso)联合治疗先前接受过TKI治疗后耐药的MET扩增、EGFR突变的晚期或转移性NSCLC患者的临床活性。试验结果显示：在原发性T790M突变的患者群中，联合治疗的ORR为28%(7/25)。在一代二代EGFR TKI耐药的患者群中，继发T790M突变阳性的患者联合治疗的ORR为57%，继发T790M突变阴性的患者ORR为53%。在这两项研究，MET阳性被定义为满足基因拷贝数≥5或MET/ CEP7比率≥2。
MET 14外显子跳跃突变
研究者发现多种MET基因的突变模式，但在肺癌中，突变主要集中与14号外显子处。
图2。MET原癌基因位于7号染色体的7Q31位点。
图2 MET原癌基因位于7号染色体的7Q31位点
当MET外显子14发生跳跃突变后，MET蛋白中的一种非常特异的蛋白片段将会丢失，这个特定的片段包含一种关键的酪氨酸残基。而该酪氨酸残基对于CBL的结合非常重要，后者的结合可诱导MET的降解。因此由于突变导致该酪氨酸残基的丢失后，MET就不能被适当地降解，从而导致过度激活并致癌。
总的来说，MET14突变在大约3%的非鳞状细胞肺癌患者和22%的肉瘤样癌患者中出现。在发生MET exon 14突变的非鳞状细胞肺癌患者中，68%属于腺癌类型。此外，在晚期肺癌患者中，MET exon 14跳跃性突变和MET扩增共同出现的概率更大。
针对MET exon 14这一特定突变也研发了一系列的高敏感药物如克唑替尼crizotinib、卡博替尼cabozantinib和一些正在开发的新药物如capmatinib、tepotinib和glesatinib。临床试验见下。
在一项针对MET exon 14肺癌患者的回顾性研究中，接受至少一种MET抑制剂治疗的27例转移性肺癌患者中，中位OS为24.6个月，而34例未接受任何MET抑制剂治疗的患者中，OS只有8.1个月。证实了MET抑制剂在此类患者的靶向治疗价值。其中22例接受克唑替尼crizotinib的患者，无进展生存期PFS为7.36个月。
MET exon 14癌症患者可以表达高水平的PD-L1,然而这并不意味着此类患者的免疫治疗疗效会更好。在对复发或转移性NSCLC患者进行的一项研究中，研究人员对具有MET exon 14突变的患者进行免疫治疗，63例患者的ORR只有13%。
针对MET的新药开发如火如荼，老药克唑替尼也锦上添花，在开展的2项大规模篮式试验中NCI-MATCH (NCT02465060) 及 MATRIX 试验 (NCT02664935)中，作为 MET扩增或exon 14跳跃突变的药物治疗而全面开展。期待MET更多的试验数据的出现。
参考：
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今天是元宵节，祝大家元宵节快乐噢！