好消息！2019WCLC再现EGFR耐药新解决方案，活用这类药，稳控奥西替尼耐药。
靶向治疗虽然高效低毒，但耐药是个令人头痛的难题。尤其是在3代TKI奥希替尼耐药后，EGFR突变患者常面临无药可选。所幸，即将召开的2019 WCLC（全球肺癌大会）摘要中为大家带来一种新方案，就是在EGFR-TKI耐药后加上国内恒瑞研发的阿帕替尼（小分子多靶点抗血管药），可以有效的控制住疾病。这种组合为双口服，更容易被大家接受，小编针对该方案做分享。
2019 WCLC阿帕替尼联合TKI三项研究
1.阿帕替尼联合奥希替尼治疗奥希替尼耐药的EGFR突变NSCLC（摘要号P1.14-16）
2019-09-08 ，Targeted Therapy专场 ，地点：Exhibit Hall，汇报作者：北京大学肿瘤医院 杨雪
奥希替尼（AZD9291，泰瑞沙）是第三代EGFR靶向药（TKI），是目前EGFR突变患者的耐药后保底EGFR-TKI，因此奥希替尼耐药后治疗非常棘手。一项研究入组对奥希替尼耐药的EGFR突变阳性NSCLC患者，给予阿帕替尼（250mg/d）联合奥希替尼（80 mg/d）治疗。该研究的主要研究终点是PFS（无进展生存期）。2018年3月-2019年2月共有23例患者入组接受阿帕替尼+奥希替尼治疗，ORR（客观有效率）为8.7%（2例），DCR（疾病控制率）为73.9%（17例）。截至末次随访，17例患者（73.9％）出现疾病进展，另外6例患者（26.1%）仍在接受联合治疗，中位PFS为4.0个月（95％CI =2.4-5.5个月）。有6例患者接受了至少6个月的联合治疗，其中4例仍在治疗当中。
亮点：奥希替尼耐药后目前缺乏有效的标准治疗方案，这类患者大部分都是经过多种治疗方案失败的难治人群。本研究对奥希替尼耐药后的患者加上阿帕替尼，疾病控制率可以达到73.9%，已经算是不错结果，不过患者例数较少，尚待大样本临床试验来进一步明确。
2.阿帕替尼联合EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC（数据更新）（摘要号P1.14-42）
2019-09-08 ，Targeted Therapy专场 ，地点：Exhibit Hall，汇报作者：山西省肿瘤医院 田瑞芬
该研究纳入了39例EGFR-TKI（厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼或奥希替尼）治疗耐药的晚期NSCLC患者，其中25例患者在原TKI基础上联合阿帕替尼（起始剂量为250 mg；EGFR-TKI剂量同既往使用剂量）治疗，另外14例接受化疗（培美曲塞/长春瑞滨+铂类）。
结果显示，阿帕替尼+EGFR-TKI组中22例可评估疗效患者的ORR为13.6%，DCR为95.5%，中位治疗时间为8.7个月，最长治疗持续时间达到了24个月。其中两例有脑转移患者的颅内病灶都得到缩小。另外2例使用250mg阿帕替尼的患者在疾病进展后将剂量增加到500mg，成功控制病情。使用厄洛替尼，或EGFR21突变，或男性患者的PFS有更长的趋势。
相比之下，化疗组中11例可评估疗效患者的ORR为27.3%，DCR为90.9%，中位治疗时间为4.3个月。阿帕替尼组主要3-4级不良反应为蛋白尿（12%）。
亮点：阿帕替尼+EGFR-tki治疗靶向耐药后患者的疗效不错，与化疗相比ORR、DCR总体差别不大，并且有更长的治疗持续时间。另外，阿帕替尼和TKI都是口服药物，使用更加方便，明显提升了患者的生活质量和依从性。
3.阿帕替尼联合 EGFR-TKI治疗EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC的疗效及预后因素（摘要号P2.14-27）
2019-09-08 ，Targeted Therapy专场，地点：Exhibit Hall，汇报作者：唐山市人民医院 董桂兰
该研究共纳入了23例1代TKI耐药后的EGFR突变NSCLC患者，在原TKI基础上加用阿帕替尼（250mg/天）进行治疗。在17例可评估疗效患者中，ORR为17.6%，DCR为82.4%，中位PFS达到8个月，有高血压和无高血压患者PFS分别为6.8 vs 4.1个月。常见不良反应包括高血压（64.7%），手足综合征（29.4%）和乏力（11.8%）。
亮点：与前两个研究结论相似，1代EGFR-TKI耐药后加上阿帕替尼可以保证极高的疾病控制率，安全性可控。另外，药物引起高血压可能是个疗效预测指标，期待大会上的数据报道。
除了以上三个即将在2019 WCLC大会上公布的研究外，既往也有阿帕替尼联合TKI治疗耐药的其他研究及案例文献报道。
其他研究和个案报道
1.阿帕替尼联合埃克替尼治疗埃克替尼耐药的NSCLC患者
一项回顾性研究纳入了27例对埃克替尼（1代EGFRtki）耐药的患者，用埃克替尼+阿帕替尼（500mg/天）治疗。结果显示，ORR为11.1%，DCR为81.5%，中位PFS为5.33个月，中位治疗时间为7.47个月，中位OS未达到。
进一步分析发现，共14例患者在二线使用该联合方案，ORR和DCR为7.1%和78.6%；共13例在三线及以上使用该治疗方案，ORR和DCR为15.4%和84.6%。另外，使用埃克替尼在6个月之内进展的患者中位PFS更长，为7.37 vs 2.6个月，提示在1代EGFR-TKI治疗后短时间耐药的患者加上阿帕替尼可以起到更好的效果。常见不良反应为高血压（44.4%）和疲乏（37%）。
2.国内真实案例：1代TKI耐压后加上阿帕替尼，可稳住病情
患者一，62岁男性，晚期EGFR19del阳性肺腺癌患者，CEA升高。患者在一线使用1代EGFR-TKI埃克替尼125mg（每日三次），达到疾病稳定（SD），不过CEA仍在上升。于是患者使用放疗（200cGy x 30f）联合埃克替尼联合培美曲赛+顺铂（化疗6周期）。之后疾病进展时，患者使用埃克替尼（125mg，tid）+阿帕替尼（250mg/天），CT显示达到了疾病稳定（SD），至文献报道时患者的PFS已经达到了6个月，有2-3级手足综合征和口腔溃疡。
上图为患者一在阿帕替尼+TKI治疗前和治疗3个月后的CT对比
患者二，66岁女性，晚期肺腺癌EGFR19del阳性，使用埃克替尼125mg，tid治疗，达到SD。10个月后，出现多发骨转移，遂在埃克替尼基础上加用阿帕替尼250mg/天治疗。三个月后，CT显示肿瘤缩小达到部分缓解（PR），PFS目前已经超过4个月，出现2-3级口腔溃疡。
上图为患者二在阿帕替尼+TKI治疗前和治疗3个月后的CT对比
患者三，61岁男性吸烟患者，晚期肺腺癌EGFR19del和L858R共突变，使用埃克替尼一线治疗，7个月后疾病进展，胸水增加伴有CEA水平升高。患者在埃克替尼基础上加用阿帕替尼250mg/d，4个月后CT显示胸水得到控制，CEA降低，达到SD，目前PFS已经超过4个月，患者也出现2-3级手足综合征和口腔溃疡。
上图为患者三在阿帕替尼+TKI治疗前和治疗3个月后的CT对比
亮点解析：从多个研究来看，无论是1/2/3代EGFR-TKI治疗的患者，在耐药后加上阿帕替尼都可以达到较高的疾病控制率。即使是多线耐药的难治性患者（如奥希替尼耐药），阿帕替尼也可以起到不错的疗效。阿帕替尼和EGFRtki双口服解救耐药的组合，不但有效，而且使用方便，大幅提高患者生活质量和依从性。当然，阿帕替尼的最佳使用剂量、疗效预测指标、最佳联合时机等因素还需要大样本研究来揭晓。其实，阿帕替尼协助EGFR-tki挽救耐药的方案是有牢固的理论依据的，下文小编简单说明。
阿帕替尼抗耐药的机制
1. VEGF（血管内皮生长因子）水平升高与EGFR靶向耐药有关
有研究表明，EGFR-TKI耐药后，肿瘤细胞对EGFR信号的依赖性降低，同时VEGF（血管内皮生长因子）水平会提高，因此认为VEGF依赖性肿瘤生长是EGFR的耐药机制之一（如下图）。阿帕替尼为抗血管生成药，正好瞄准了这一耐药机制，抑制肿瘤耐药旁路激活。
一项细胞研究中，图B显示厄洛替尼治疗EGFR突变细胞群4天后，相比对照组可以降低肿瘤VEGF蛋白表达水平，不过在第68天，VEGF再次升高。随后使用厄洛替尼vs厄洛替尼+贝伐单抗（抗血管药）治疗，在第75天，联合治疗组成功将VEGF水平降到最低。
2.抗血管药可一石二鸟！？本身不仅能“饿死”癌细胞，还能增加其他药物的作用
特别有趣的是，抗血管生成药不仅自身就有抗肿瘤的作用，而且还能提升其他药物的疗效。我们知道正常的组织中，血管系统都由成熟血管规律地组成，分别由促血管生成分子和抗血管生成分子两者平衡协调而成（下图a），这种情况用抗血管药可能也不会发生变化。
而肿瘤组织的血管分布不同于正常组织，异常紊乱，影响治疗药物和营养物质的输送（下图b）。巧妙地使用抗血管生成药可能会将不成熟的血管“精简化”，正常化肿瘤血管系统，制造出有利于药物分布的“规范”网络，起到增效作用（下图c）。当然，抗血管药也可以通过修剪/凝固肿瘤新生血管，减少肿瘤血供，“饿死”肿瘤（下图d），这也是这种药研发的原先目的。与靶向药联用，抗血管药除了自身发挥抗肿瘤作用外，还能增强靶向药疗效。
总 结
随着医学的不断进步，靶向耐药开始出现多种克服方案，新方案的研究逐渐顶替了传统化疗的位置。期待这种双口服联合方案不仅限于EGFR，可以多面开花，带给耐药患者新希望。
参考文献：
1.2019 WCLC abstracts
2. Pinghui Xia et al. Combination therapy of apatinib with icotinib for primary acquired icotinib resistance in patients with advanced pulmonary adenocarcinoma with EGFR mutation.2018
3. Jianping Xu et al. apatinib plus icotinib in treating advanced nonsmall cell lung cancer after icotinib treatment failure: a retrospective study.2017