2018ASCO摘要汇总：肺癌靶向治疗版（按靶点分）
EGFR
1.ARCHER1050研究
达克替尼与吉非替尼头对头比较一线用于晚期NSCLC患者。（摘要号9004，口头报道）
晚期或复发的具有EGFR突变（DEL19、L858R±T790M）的初治NSCLC患者，随机分组至达克替尼组（45mg/d）或吉非替尼组（250mg/d，qd）。结果显示：两组OS分别为34.1月 (29.5–37.7) 及 26.8 月 (23.7–32.1)，P= 0.044，30个月的总生存率分别为56.2及 46.3%。研究分析了个亚组的OS情况，达克替尼组都明显优于吉非替尼。结论：对于EGFR突变的患者，二代TKI达克替尼在总生存上优于吉非替尼。可能成为新的一线选择用药。缺点研究未纳入脑转移人群。
2.NEJ005研究
比较吉非替尼单药或与AC方案化疗联合治疗EGFR突变的初治晚期NSCLC患者。（9005摘要，口头报道）
晚期或复发的具有EGFR突变（DEL19、L858R）的初治的NSCLC患者，随机分组至吉非替尼单药组（250mg/d，qd）或吉非替尼联合AC方案组（250mg/d，qd+卡铂 AUC 5+PEIMEIQUSAI 500mg/㎡，每3周）。结果显示：联合组相比单药PFS有提高（20.9：11.2），但PFS2未有优势（20.9 ：21.1）0。OS有改善（52.2 月vs 38.8 月, HR:0.695, P =0.013）。
3. NEJ026研究
比较贝伐单抗联合厄洛替尼与厄洛替尼单药治EGFR突变的晚期NSCLC患者。（摘要号9006，口头报道）
具有EGFR突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者，随机分组至厄洛替尼组（150mg/d）+贝伐单抗（15mg/kg，每3周）或单药厄洛替尼组（150mg/d）。结果显示：PFS 分别为
16.9月 (95% CI 14.2-21.0)及13.3 月 (11.1-15.3)，p = 0.0157。联合组出血、蛋白尿及高血压毒性明显增加，单药组5例出现肺炎而未在联合组出现肺炎。结论：BE联合方案（贝伐单抗联合厄洛替尼）可以提高疗效且毒性耐受，可作为EGFR突变的新的治疗选择。
4. JO25567研究
贝伐单抗联合厄洛替尼对比厄洛替尼单药一线治疗EGFR突变的晚期非鳞非小细胞肺癌患者。（摘要号9007，口头报道）
晚期初治EGFR突变的非鳞非小细胞肺癌患者，分别分组至BE联合组
厄洛替尼 150 mg/天+贝伐单抗15 mg/kg 每3 周)或厄洛替尼组(150 mg/天)。结果显示：OS 分别为 47.0 月及 47.4 月，p = 0.3267. 5年的生存率是 41% 及35% 。结论：BE联合组在OS上与单药厄洛替尼相比未表现出优势。
5. GOAL研究
吉非替尼联合奥拉帕尼对比吉非替尼单药治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者。
IV期初治EGFR突变的NSCLC患者分别分组至吉非替尼单药组或吉非替尼联合奥拉帕尼组，中位PFS分别为10.4个月、12.8个月，P=0.329。ORR分别为68%及78%。结论：吉非替尼联合奥拉帕尼并没有明显提高PFS，无统计学差异。（摘要号9012）
6. II期研究(NCT03071705)(NCT03071705)
二甲双胍联合TKI对比单药TKI治疗EGFR突变的肺腺癌患者。（摘要号9013）
机理：抑癌基因LKB1失活在非小细胞肺癌中较为常见，且临床侵袭性较高。二甲双胍可以通过多种机制包括抑癌基因LBK1来增加AMPK信号通路表达从而达到抗肿瘤的作用。将116名IV气EGFR突变的肺腺癌患者随机分组至二甲双胍联合KTI靶药组及单药TKI靶药组。结果显示：联合组PFS明显提高，14.0月： 10.月， p = 0.017。有效率ORR也有所提高，分别为67.4% vs. 47.5%，p = 0.044。总生存OS也有提高，分别为27.2月 vs. 19.0月， p = 0.015。结论：在EGFR-TKI靶药中加入二甲双胍可以明显提高患者的PFS、OS和ORR。安全有效。是例临床对于EGFR+NSCLC患者的可考虑方案。
7.I期研究（NCT02716116）
新靶药TAK-788（AP32788）治疗EGFR/HER2 20ins突变的肺癌患者。（摘要号9015）
34例具有EGFR/HER2 20ins突变的晚期肺癌患者在标准治疗失败后进行TAK-788的用药，在14例可评价的患者中，3例PR，6例SD。5例PD。所有PR或SD的患者都具有EGFR 20ins。结论：TAK-788对EGFR 20ins的患者有较好的抗肿瘤的活性，毒副反应与其他TKI类似。目前II期研究开展中。
8.I/II期研究（NCT03046992）
三代EGFR-TKI药物YH25448治疗既往EGFR-TKI靶药耐药的非小细胞肺癌患者。（摘要号9033）
YH25448是一种不可逆的EGFR-TKI抑制剂。105例既往TKI靶药耐药的晚期NSCLC患者（包含T790M突变的），接受YH25448梯度剂量治疗。在91例可评价的患者中，ORR为64%，在76例T790M突变的患者中ORR位675.zai 15例T790M阴性的患者中ORR为47%。在具有脑转移的患者中，，脑内有效率为56%。结论：YH25448对于EGFR T790M突变的NSCLC患者具有有效的全身及颅内疗效。
研究纳入36例具有不常见EGFR突变的晚期NSCLC患者，（排除DEL19、 L858R、 T790M、20ins），接受AZD9291 80mg qd治疗。突变类型按照概率高低包括：G719A/C/D/S/X(19, 52.8%) 、L861Q (9, 25%), S7681 (8, 22%), 及others (4, 11%).。所有患者的总ORR为 50.0% (95% CI 32.8-67.2) ， DCR 为88.9% (95% CI 78.1-99.7). 7例 (77.8%) L861Q 突变的患者获得了PR。 10 例(52.6%) G719A/C/D/S/X突变患者获得PR，3例 (37.5%) S768I 突变患者获得了PR。中位PFS为9.5个月。结论：奥希替尼对具有EGFR不常见突变的患者可产生非常高的及持久的有效率。
10.小型研究
具有不同形式的EGFR不常见的19外显子的突变在接受奥希替尼治疗后会产生不同的疗效。（摘要号9056）
EGFR突变中，DEL19占了一半多。其中E746_A750 ex19缺失占了75%。在其他非常见突变中，L747_P753 . S 及L747_A750.P.是两种比较常见的。32例三种不同类型的NSCLC患者接受奥希替尼80mg治疗，结果如下：
结论：具有L747_A750 > P ex19缺失突变的患者接受9291治疗疗效较差。
NGS分析azd9291耐药机制（摘要号9038、9077、9087）
对293例接受AZD9291耐药的患者进行二代血检分析耐药原因，共分为以下3种类型：66例 (22.5%) 丧失了原来的EGFR 活性突变及T790M突变；130 例 (44.4%) 丧失了T790M突变，存在潜在的EGFR活性突变；97 例 (33.1%)仍具有EGFR活性突变和T790M突变.在3种亚组中出现已知耐药机制的发生率分别为11/66 (16.7%), 56/130 (43.1%), 62/97 (63.9%)。
最常见的耐药机制是产生EGFR C797S，在60例患者中发现。27例患者出现了EGFRL792H/V, G796S, L718Q/V,G719A, 及E709K 新发突变。PI3K-AKT-mTOR 通路的活性突变、MET扩增、HER2活性突变及扩增、ALK/ROS1/RET融合、BRAF及KRAS活性突变及分别在37,16, 14, 9, 例患者中发现。24 例具有Rb1功能缺失性突变。31例患者出现多发的耐药机制。
12.II期研究(NCT02108964)
nazartinib(EGF816)治疗初治EGFR突变NSCLC。（摘要号9094）
40例EGFR突变的初治患者接受nazartinib 150 mg qd治疗，ORR为75%(1 CR/17 PRs)。
ALK
1.II期研究（NCT01970865）
劳拉替尼治疗经治的ALK阳性的晚期非小细胞肺癌患者。（摘要号9032）
评估劳拉替尼治疗198例既往接受过不同种的TKI药物治疗的ALK阳性的患者。按照既往接受的线数分成各个亚组。
✅EXP2-3A：只接受过克唑替尼±化疗；
✅EXP3B：只接受过一种2代TKI±化疗；
✅EXP4-5:接受过2-3种TKI±化疗。
疗效见下：
2.III期ALEX研究
艾乐替尼对比克唑替尼治疗初治晚期ALK+NSCLC患者的疗效数据更新。（摘要号9043）
晚期初治ALK+NSCLC患者分别接受艾乐替尼（600mg，bid）或克唑替尼（250mg，bid）治疗。结果显示：相比克唑替尼，艾乐替尼可以将疾病进展或死亡率减少57%。接受艾乐替尼组PFS可达到34.8个月，克唑替尼只有10.9个月。具有脑转移的患者接受艾乐替尼治疗的中位PFS是27.7个月，克唑替尼组只有7.4个月。ORR上，两组分别为82.9%：75.5%。中位DOR分别为33.3个月及11.1个月。OS数据仍未成熟。
3. ALTA研究
布加替尼治疗克唑替尼耐药的ALK+患者的有效率及脑转移有效率。（摘要号9061）
222例患者克唑替尼耐药的患者接受了布加替尼brigatinib的治疗，分为两个计量组80mg（A组）跟160mg（B组）。效果见下：
4. NP28673 and NP28761研究
艾乐替尼治疗克唑替尼耐药的NSCLC的长期生存数据展示。（摘要号9072）
共纳入225例患者，整体OS为29.1月。
5.II期研究
克唑替尼序贯艾乐替尼治疗ALK阳性患者的长期疗效情况。（摘要号9093）
94例ALK+的NSCLC患者在使用克唑替尼耐药或不耐受后更换了艾乐替尼，克唑替尼的PFS为8.1个与，艾乐替尼惟13.1个月。两药序贯总体PFS为22.9个月。5年的生存率为60%。艾乐替尼耐药后进行了活检探寻耐药机制，20 (69%) 具有ALK 耐药突变，包括10例 (50%)G1202R,、6例 (12%) I1171N, 1例 (5%) I1171S、1例 (5%)I1171T及2例 (10%) V1180L。
KRAS
1. III期JUNIPER研究
abemaciclib与厄洛替尼头对头比较治疗经治KRAS突变的晚期NSCLC患者。（摘要号：9025）
晚期经治NSCLC患者，具有KRAS 12/13外显子突变。随机分组分别接受abemaciclib 200 mg Q12H 或厄洛替尼组 150 mg。结果显示：abemaciclib组OS达到7.4个月，厄洛替尼组为7.8个月。中位PFS分别是3.6个月和1.9个与，P＜0.001。两组ORR分别为8.9%及2.7%。疾病控制率DCR分别是54.4%及31.7%。结论：在KRAS突变的患者中，abemaciclib可以提高PFS及ORR，但改善不了患者的OS。进一步的亚组分析还在进行中。
MET
1.II期研究（NCT02864992）
Tepotinib治疗MET 14跳读的晚期非小细胞肺癌患者。（摘要号9016）
晚期NSCLC患者，具有MET14跳读但不具有EGFR/ALK突变，初治经治均可，接受tepotinib 500mg qd的治疗。结果显示：15例患者中，60%的患者得到PR、20%的患者达到SD。3级以上AE有3例。结论：Tepotinib治疗MET 14跳读的晚期非小细胞肺癌患者安全有效，试验继续招募中。
2.I期研究(NCT00585195)
克唑替尼治疗MET扩增的NSCLC患者。
研究入组了MET扩增阳性的NSCLC患者（MET/CEP7 ≥1.8），并按扩增高低分为三组：低扩增（2.2≥MET/CEP7 ≥1.8）、中扩增组(.2.2–5)及高扩增组(≥5)。接受克唑替尼250mg bid治疗。疗效如下：
3.小型研究
分析MET14突变患者采用MET-TKI药物治疗后的耐药机制。（摘要号9069）
12例耐药的MET14突变的患者中，1例出现MET14等位基因扩增，3例出现MET激酶区继发突变，且此3例的2例患者同时出现多种继发突变。继发获得性突变包括H1094Y, G1163R, L1195F, L1195V, D1228N,Y1230H及 Y1230S。4例患者出现旁路激活，包括KRAS\BRAF\EGFR。
RET
1. NCT01582191
凡德他尼联合依维莫司治疗RET融合的NSCLC。
13例晚期RET阳性的NSCLC患者接受凡德他尼联合依维莫司治疗。ORR为54%（7例PR）。其中经NGS确诊的RET+的患者中ORR为70%，而经FISH确诊的RET阳性的患者中ORR位20%。在NGS-/FISH+的患者中没有见到有效的患者。脑转移的3例患者都有疗效。中位PFS是4.4个月。结论：凡德他尼联合依维莫司在经NGS确诊的RET+的NSCLC患者具有显著疗效，ORR可达70%，PFS为8个月。
LOXO292可快速清除血浆中的RET变异基因体。（摘要号9048）
多靶点
ALTER0303研究
安罗替尼三项之后治疗晚期难治的NSCLC患者。（摘要号9080）
437例患者纳入，随机分组至安罗替尼组（12mgqd d1-14天，21天为一周期）及安慰剂组。疗效如下，分腺癌及鳞癌两大组。
参考：2018 ASCO abstract
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