难治性小细胞肺癌的研究进展
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小细胞肺癌（SCLC) 是肺癌的一种特殊类型，与非小细胞肺癌相比，SCLC 具有恶性程度高、侵袭性强、易发生转移的特点。尽管临床试验已评估多种化疗方案的疗效，一些化疗药物在肺癌治疗市场中也崭露头角，但局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）和几乎所有广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者经过治疗之后往往生化疗耐药从而病情复发。 克服化疗耐药亟不可待 。
难治性小细胞肺癌的定义
顾名思义，敏感性 SCLC 是指从一线化疗结束到疾病进展的时间间隔≥90 天，说明化疗临床获益颇多， 而难治性 SCLC 从一线化疗结束到疾病进展的时间间隔<90 天，提示化疗效果甚微 。
难治性小细胞肺癌耐药分子
1.铜转运蛋白 1
铜转运蛋白 1是铜转运体 在维持肿瘤细胞内铂类药物浓度方面发挥重要作用。为验证降低铜可以逆转顺铂耐药这一 假 设，MD 安 德 森 癌 症 中 心 进 行 了 一 项 名 为NCT01178112 的初步试验，已证实顺铂耐药与Ctr1的血清水平、亚型定位、功能密切相关 。也有研究证实 Ctr1 上调可提高肿瘤细胞对铂类药物的敏感性，也就意味着 Ctr1 下调会促进肿瘤细胞耐药的产生。
2.ATP7A
ATP7A（P-type adenosine triphosphate）能够加快铂类药物在人体内的代谢 ，ATP7A 含有八个跨膜域， 第六个跨膜域是铜通道的一部分并且具有高度保守性。 此外还包含六个可溶域，每个域大约由 70个氨基酸组成， 同样每个域都包含一个高度保守的CxxC 主题 (C 为半胱氨酸，x 为除半胱氨酸以外的氨基酸)，除了可以结合铜，更重要的是能够结合铂类药物。已证实正是 ATP7A 中的该主题调节顺铂耐药 。
3.切除修复交叉互补基因 1
切除修复交叉互补基因 1是 DNA 核酸内切酶，参与核苷酸切除修复，ERCC1 过表达使停滞在 G2/M 期受损的 DNA 得以修复。因 ERCC1 可修复DNA复制过程中出现的错配，肺癌患者中 ERCC1 高表达者会降低突变负荷，突变负荷降低与肺癌患者对免疫治疗的低反应率相关， 可能是因为它减少了免疫系统肿瘤表位抗原数量。
研究表明，ERCC1 阴性表达的肺癌患者在接受铂类药物化疗后临床获益较多。ERCC1 阳性表达的患者，其生存期低于阴性表达患者，且术后辅助化疗缓解率比阴性表达患者更差，提示 ERCC1 参与肺癌化疗耐药 。 ERCC1 对于接受顺铂治疗的肺癌患者而言是一个负性调节因子 。
4.Zeste 基因增强子同源物 2
Zeste 基因增强子同源物 2位于人染色体 7q35 上，主要通过催化组蛋白 H3 甲基化介导目的基因沉默 。 抑制EZH2 表达可使细胞生长停滞在 G2/M 期，从而抑制细胞生长。 Poulsen 等 发现 EZH2 在 SCLC 中普遍高表达，猜测其与肺癌发病相关。肺癌顺铂耐药细胞株 A549/DDP 中 EZH2 表达明显高于亲本株， 沉默EZH2 可增加顺铂敏感性 。
5.MTA1
MTA1（metastasis-associated protein 1）是一种新型肿瘤转移相关基因，MTA1 蛋白作为核调节因子参与信号传导通路，调节细胞功能。 Li 等在NSCLC组织中发现 MTA1 高表达与微血管密度增高、 肿瘤复发及预后不良呈正相关，MTA1 高表达患者的化疗敏感率低于 MTA1 低表达者， 说明 MTA1 可能与肺癌化疗耐药有关 。
6.miRNA
相关实验表明肺癌耐药 细胞中 miRNA 表达异常，导致 miRNA 对靶基因如药物转运相关基因、细胞解毒功能相关基因、细胞损伤后自我修复能力相关基因、细胞凋亡相关基因等表达的异常调控，致使肺癌细胞化疗耐药产生。miRNA 调控上述关键基因以及药物在体内的代谢， 这一作用同样表现在肿瘤细胞对抗癌药物产生耐药方面 。
Bryant 等 发现，mi-R-200C 通过改变 EMT 的表达而降低肺癌细胞对埃罗替尼的敏感性。因此，可以根据肺癌细胞中 mi-R-200C 表达情况来预测癌细胞对埃罗替尼的敏感性。其他文献也报道 miRNA 中 miR-133b、miR-138、miR-181a 和顺铂化疗耐药相关。
难治性小细胞肺癌的治疗
1.单药化疗
①拓扑替康
拓扑替康(Topotecan)是惟一被 NCCN 及美国食
品药品监督管理局（food and drug administration，FDA） 推荐治疗难治性 SCLC 的水溶性半合成喜树碱衍生物，是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，目前已被多个国家视为难治性 SCLC 的标准化疗药物 。
von Pawel等就拓扑替康和环磷酰胺/阿霉素/长春新碱（cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine，CAV） 方 案在 SCLC 的疗效方面开展了Ⅲ期临床试验， 两组方案 的 客 观 缓 解 率 （objective responserate，ORR）分别为 24.3%和18.3%，中位生存时间 （median survival time，MST）分别为 25.0 周和 24.7 周，可见拓扑替康治疗难治性 SCLC 更具有优势。
②氨柔比星
氨柔比星(Amrubicin)是一种新型蒽环霉素类化合物，为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。日本专家为证实氨柔 比星治疗难治性 SCLC 比拓扑替康有更好的疗效而进行一项Ⅲ期临床试验。 患者分为两组， 即氨柔比星组和拓扑替康组，纳入 59 例患者，其中 23 例难治性复发，36 例敏感复发。 结果显示：氨柔比星组的缓解率（response rate，RR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）明显高于拓扑替康组(38%和 79% vs13%和 47%)，氨柔比星组 OS 为 6.2 个月，而拓扑替康组 OS 为 5.7 个月。
在一项氨柔比星推荐剂量为40mg/m2Ⅲ期临床试验中，von Pawel 等 将拓扑替康与氨柔比星治疗难治性 SCLC 的临床疗效进行比较，两组 RRs、中位 PFS 以及 MST 分别为 31.1% vs16.9%，4.1 个月 vs 3.5 个月，7.5 个月 vs 7.8 个月。就MST 而言，氨柔比星较拓扑替康无明显优势，再次说明拓扑替康治疗难治性 SCLC 的优越性 。
2.联合治疗
①伊立替康联合氨柔比星
伊立替康联合氨柔比星 (Irinotecan+Amrubicin)化疗方案由日本专家提出， 因此对于该方案的最初临床试验大都在日本开展， 并且提示其抗癌疗效优于拓扑替康。 2006 年以来该方案的研究才开始在日本以外的国家开展， 但结果提示抗癌疗效不如拓扑替康， 再次说明氨柔比星的临床疗效或许与种族差异相关。相反， 伊立替康的一系列研究也同样在多个西方国家进行， 但都无一例外地验证了拓扑替康 作为难治性 SCLC 二线治疗不可撼动的地位。
②顺铂+依托泊苷+伊立替康（PEI）
Goto 等 纳入 180 例铂类化疗敏感的 SCLC 患者， 比较 PEI 联合方案和拓扑替康单药治疗 SCLC的临床效果。结果显示，联合组总生存期优于单药组(HR=0.67，90%CI：0.51~0.88，P=0.0079)，两组患者的MST 分别为 18.2 个月、12.2 个月， 提示 PEI 方案能明显延长患者生存期。
但联合方案的化疗副作用在以下方面显著性高于拓扑替康单药组： 贫血(84.4%vs 27.8%)、血小板减少(41.1% vs 27.8%)、腹泻(7.8%vs 0%) 和发热性中性粒细胞减少 (31.1% vs 6.7%)。Ando 等 纳入 30 例难治性 SCLC，给予 PEI 方案二线治疗，ORR 和 MST 分别为 70%和 7.3 个月， 但毒性反应 较 多 ， 如 中 性 粒 细 胞 减 少 （60% ）、 贫 血（73%）、血小板减少（47%）等。
3.分子靶向治疗
①贝伐珠单抗（ Bevacizumab）
血管生成在肿瘤进展和转移过程中扮演着不可或缺的角色，VEGF 是肿瘤血管生成中至关重要的
驱动因子。 血清中 VEGF 高表达能够降低 SCLC 患者的化疗敏感性，导致预后不佳。 Bevacizumab 是抗VEGF 的单克隆抗体， 能够中和 VEGF 然后阻断它与受体结合，从而抑制肿瘤进展。 一项纳入 30 例难治性 SCLC 患者的Ⅱ期临床试验， 给予贝伐单抗联合紫杉醇二线治疗，ORR 为 20%， 中位 PFS 为 2.7个月，MST 为 6.3 个月，提示贝伐珠单抗联合紫杉醇对难治性 SCLC 有一定的作用 。
②阿柏西普（Aflibercep）
Aflibercep 与 VEGFR-1 和 VEGFR-2 有较高亲
和力。 一项纳入 189 例 SCLC 患者的Ⅱ期临床试验，将 Aflibercep+Topotecan 联合治疗铂类耐药的肺癌患者，研究显示患者的 3 个月 PFS 有所改善。遗憾的是，联合组患者的 OS 和 Topotecan 单药组相比无统计学差异，不良反应却加重。
4.抗体偶联物治疗
Rova-T 是 DLL3 的靶向单克隆抗体和细胞毒药物的耦联物，DLL3 在多种肿瘤中过表达， 其中占据了 SCLC 总数的 2/3 。最近 ，Rudin 等 公布Rovalpituzumab tesirine (Rova-T 或 S16LD6.5) 治疗SCLC 获得了鼓舞人心的成效。 Rudin 等纳入 82 例患者（其中 SCLC 74 例，神经内分泌肿瘤 8 例），发现 Rova-T 的最大耐受剂量为 0.4mg/kg，每3 周一个周期； 推荐剂量为0.3mg/kg 每 6 周一个周期； 接受Rova-T 可控剂量治疗后其中 71%患者的疾病得到控制, 尤其是 DLL3 表达≥50%的患者反应更为显著。
由此可见，DLL3 可被视为首个与 SCLC 治疗有效 率 相 关 的 标 志物。一 项 名 为 “Trinity”(NCT02674568)的Ⅱ临床试验正在进行中，旨在评估Rova-T 作为三线 治疗 DLL3 阳性 SCLC 患 者 疗 效 ，我们对此拭目以待。
5.免 疫 治 疗 纳 武 单 抗(Nivolumab)和 易 普 利 姆 玛(Ipilimumab)
一项纳入 130 例 SCLC 患者的Ⅱ期临床试验， 患者接受化疗或化 疗同时 联 合 Ipilimumab 治 疗， 结 果 显 示Ipilimumab 联合化疗组免疫相关 PFS（immune-related PFS，irPFS）显著性优于单药化疗组。 遗憾的是，由于该指标不符合modified World Health Organization(mWHO)标准，其可信度仍有待考究。2016年 ASCO 公 布 Check Mate032 的 研 究 结 果 ：Ipilimumab +Nivolumab 联 合 治 疗 SCLC 在 患 者 生 存 方面取得不错的成绩： 患者中位 OS 为 7.7 个月，1 年生存率为 42%，ORR 为 23%。
6.DNA 修复
Poly-(ADP-ribose) polymerase，PARP1， 是 一 种DNA 修复酶， 在 SCLC 中过表达并成为治疗 SCLC新型靶向 目标。 近年来 ，SCLC 前期临床 试验证实PARP1 在 DNA 修复与细胞凋亡中起重要作用。 令人惊喜的是， 相对于 NSCLC 而言，SCLC 对 PARP1抑制剂具有更高的敏感性 。 Veliparib 和 Olaparib是目前在 SCLC 中研究最多的 PARP1 抑制剂，一项Ⅰ期临床试验已证实 Veliparib （60~100 bid ， 第 1~7天）联合顺铂、依托泊苷治疗 SCLC 的安全有效性。可见，PARP1 抑制剂具有不错的发展前景。
讨论与展望
难治性 SCLC 的研究一直是热点也是难点 ，对 于其产生机制及生物学行为了解的不是很透彻。 目前， 有关难治性 SCLC 的研究大都局限于二线化疗进展， 我们不能通过调整初始化疗方案或增加初治治疗剂量等方法来改善难治性 SCLC 的预后。 氨柔比星和小分子靶向药物研究前景仍旧可观，同时，要患者总体情况允许，三线治疗仍旧可以考虑；并且拓扑替康、 氨柔比星等药物已经取得了不错的缓解效果。或许，精准医学的提出将会是未来医学的研究方向。
作者：任婷婷，孟庆威