神经内分泌肿瘤分型诊疗全面攻略，多学科优势互补攻破诊断难题！

*仅供医学专业人士阅读参考

神经内分泌肿瘤的诊断、分类分型以及治疗原则，一文详解！

神经内分泌肿瘤（NEN）是一组特殊的异质性肿瘤，因发病部位不同，其临床表现和恶性程度也各异。NEN起源于神经内分泌细胞，而神经内分泌细胞遍布全身各处，因此NEN可以发生在体内任何部位，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统NEN。为了明确NEN的诊断、分类分型以及治疗原则，“医学界”诚邀解放军总医院第五医学中心消化肿瘤科主任徐建明教授、北京大学肿瘤医院肿瘤内科主任李洁教授、江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任孙小峰教授、北京大学肿瘤医院病理科主任孙宇教授、北京大学肿瘤医院核医学科于江媛教授共同探讨NEN相关问题。

NEN发病症状多样易被漏诊，

影像学+病理学攻破诊断难题

NEN的临床症状不典型，且临床特征复杂，因此诊断也较为困难，而此时医生的经验是否丰富，决定了能否有针对性地进行相应的检查。徐建明教授分享道：“若患者经常出现迟发性腹泻，在常规治疗无效的情况下，需要考虑到NEN的可能性。患者经常高血压，通过常规检查排除了原发性高血压的情况后，需要考虑到胰腺或者某个部位出现NEN。此外，包括低血糖或者高血糖、皮肤游走性红斑的出现等等，都是比较罕见的NEN症状，此时诊断的精确度取决于医生的NEN知识是否丰富。

如果医生意识到这个疾病，后续的检查则会比较顺利。常规的CT、核磁、B超、胃肠镜以外，还需要进行全身核素扫描，如F¹⁸-FDG的PET/CT或者Ga⁶⁸-PET/CT检查，但最后还是需要'金标准’病理活检来进一步确诊。

实际上无论国内外，许多患者在出现明显的症状以后，往往已经到IV期了。此外，NEN的病理分级相对来说比较复杂，随着这几年国内大力的科普宣教，绝大多数三级以上医院的病理科已经对NEN的分级分化有了清晰的认知，且病理的报告也越来越规范。总体上NEN一般分成G1、G2、G3三种类型，这三种类型的患者在实际治疗上也会存在一定差异。”

孙小峰教授提到：“NEN的异质性导致早期诊断的难度较大，对于存在类癌综合征的肿瘤，大概有40%的患者会产生一些激素分泌问题，会导致顽固性的高血压、顽固性的消化道溃疡、低血糖、高血糖等情况，这类情况需要引起重视。对于大部分没有类癌综合征的肿瘤而言，需要依靠一些常规的体检去发现这些肿瘤，譬如影像学的检查，包括B超检查、消化内镜检查。如果患者出现了一些肿瘤压迫或是梗阻的症状，这个时候可以选择更精细的检查手段。举个例子，小肠的NEN，可以使用比较先进的胶囊内镜进行检查，或是PET/CT、Ga⁶⁸-PET/CT，通过这些检查能够早期发现NEN，早期发现则有利于决定如何治疗，除此之外，NEN诊断的'金标准’仍然是病理学的检查。”

NEN系统诊疗还需个体化、动态化评估

李洁教授分享道：“有的患者在治疗的过程中刚开始觉得生物学行为比较好，肿瘤长得比较慢，但是在病程的进展中会发现肿瘤的恶性程度、生物学行为也在变化。有一部分患者肿瘤会越长越快，临床上也会遇到刚开始Ki-67指数相对比较低，但是在治疗的过程中出现肝转移的进展或是其他部位进展，再进行病理活检时，发现Ki-67指数也在变化，甚至基因检测的表达谱也存在改变。当然这类人群相对比较少，但这也意味着这种全身的系统治疗，随着病情的变化，评估也存在动态变化。同时还要结合患者的具体状况，比如年龄、身体条件、肿瘤部位以及肿瘤导致的症状，都应考虑在内，然后再去制定治疗方案。”

NEC、NET如何区分？

全面认知避免误诊！

孙宇教授谈到：“NEN异质性很强，其中包括分化较好的神经内分泌瘤（NET），以及分化较差的神经内分泌癌（NEC）。因此在病理诊断上也存在许多难点，最重要也最突出的难点就是G3级NET和NEC的鉴别诊断。NEC和NET的治疗模式存在差别，肿瘤的生物学行为截然不同，发生发展的过程也不同。因此精准的病理诊断非常重要。

第二个难点，随着对这类肿瘤的一个认识的提升，过去十年病理医生也更加关注这类肿瘤，因此在出现这方面形态学特点时，会进一步检测神经内分泌标志物。检测出标志物阳性结果以后，常常会将一部分非NEN的患者误诊为NEN，极大地误导了后期治疗的选择。

因此避免漏诊、误诊在某种程度上需要病理医生对NEN这类肿瘤存在非常全面的了解和认识。诊断中不仅仅要关注形态，还要关注生物学特点，要结合患者病史、整个诊疗过程以及在疾病发展过程中分子标志物的改变进行综合的评判，做出精准的诊断，为后期的治疗提供依据。”

针对NEN的病理分型，以及不同分型肿瘤的特点，孙宇教授分享道：“NET、NEC，以及混合型NEN，这三大类NEN的特点如何进行观察和区分？分化好的NET，生物学行为较好，病理上观察到的形态学特点表现为特征性的器官样排列、肿瘤细胞的大小和形态高度一致。分化好的肿瘤细胞在生物学行为上和正常的组织存在很多相似的地方。

分化较差的NEC在显微镜下观察形态，换句话说是看颜值，如果这个肿瘤细胞长得太丑了，就是NEC的表现。其次可以观察大体形态，比如NET的大体形态常常是胃肠部体积较小的一个息肉，但是NEC的胃肠部则会形成体积较大的溃疡性改变。而混合型NEN可能存在多种混合，包括NET、腺癌、鳞状细胞癌。总而言之，NEN的类型复杂，需要充分认识。”

Ki-67+功能成像，

优势互补精准指导NEN诊疗

于江媛教授表示：“功能成像、分子成像与病理学息息相关，病理学有一个指标在肿瘤里十分重要——Ki-67指数，指数的高与低决定了肿瘤的分级和分化的程度、预后以及治疗方案的选择。病理检查同时也存在局限性，它并不能代表肿瘤的全貌。

随着疾病的进展，病灶之间也存在异质性，因此单纯的病理检查并不能完全反映出肿瘤整体的生物学信息。而功能成像就是希望能够作为病理活检的有效补充，反映肿瘤的分化程度。生长抑素受体显像和Ki-67指数呈负相关的，分化越好的肿瘤生长抑素受体显像阳性率越高、摄取值越高。FDG显像与Ki-67指数则呈正相关，分化越差、恶性程度越高的肿瘤，FDG的代谢值越高。

因此，一是从生长抑素受体表达的程度，二是从FDG代谢的程度，双显像、双方面地评估整全身的病灶生物学特点，可以作为病理分级以及预后的有益补充。除此之外，我们可以通过生长抑素受体II型的免疫组化，从组织学水平反映受体的表达程度。核医学和病理之间存在良好的相关性，核医学与免疫组化的之间也存在相关性，反过来免疫组化也会对显像存在优化应用，优势互补，对临床治疗起到预测和指导意义。”

专家简介

徐建明 教授

解放军总医院第一医学中心消化肿瘤科主任，教授，博士生导师

中国生物医学工程协会肿瘤分子靶向药物治疗专业委员会

副主任委员

中国研究型医院肿瘤学专业委员会 副主任委员

中国临床肿瘤学会胃肠胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会常委

孙小峰 教授

江苏省肿瘤医院肿瘤内科主任医师

中国抗癌协会康复会学术指导委员会委员

中国医师协会肿瘤病学专业委员会委员

中国医师协会胃肠间质瘤专业委员会委员

中国抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会委员

中国医药教育协会临床抗肿瘤用药评价与管理分会委员

江苏省医学会胰腺病学分会委员

江苏省医师协会胰腺病专业委员会委员

江苏省医学会神经内分泌学组委员

江苏省医师协会精准分子治疗学组委员

南京医学会老年医学分会委员

获江苏省卫生厅新技术引进一等奖1项

李洁 教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会执行委员会委员

中国老年学学会老年肿瘤专业委员会胃肠分委会常务委员

中国女医师协会临床肿瘤学专业委员会常委

中国临床肿瘤学会胃肠神经内分泌瘤专家委员会委员

中国医师协会胰腺病学专委会胰腺神经内分泌肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会医学伦理学专委会副主任委员

北京市医学伦理专家委员会委员，深圳市生物医学伦理顾问委员会委员

北京医学会医学伦理学专业委员会委员

北京医学伦理学会理事

北京大学生物医学伦理委员会副主任委员

北京大学肿瘤医院伦理委员会主任委员

1993年工作至今一直从事消化系统肿瘤以化疗为主的内科综合治疗，特别是胃癌、结直肠癌、胰腺癌、胃肠间质瘤、消化道神经内分泌肿瘤等的内科治疗。期间曾在美国宾夕法尼亚大学Abramson肿瘤中心做访问学者，并曾在西班牙巴塞罗那和美国UCLA接受短期相关专业培训。

孙宇 教授

北京大学肿瘤医院病理科  主任医师、副教授，硕士生导师

病理检验教研室副主任

亚专科方向：胃、肝胆胰腺肿瘤的病理诊断及研究

北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员

北京肿瘤学会病理专业委员会委员

北京肿瘤病理精准诊断研究会常务委员

中国抗癌协会胃癌专业委员会基础和病理学组委员

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会胃肠协作组委员

中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肝脏病理学组委员

中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病分会青年学组常务委员

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会委员

中华病理学杂志 通讯编委

ChineseJournal of Cancer Research、中华肿瘤杂志 审稿人

于江媛 教授

北京大学肿瘤医院，副主任医师，北京大学肿瘤医院核医学科

2017年于JohnsHopkins Hospital 访学一年

2019年进修于德国ZentralklinikBad BerkaPRRT中心

主要研究方向为多模态神经内分泌肿瘤显像与核素治疗

CSCO核医学专业委员会委员

中国女医师协会临床委员

中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员

中国医疗保健肿瘤学专业委员会国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员

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