周日红茶（续）：一生何求
病例14 ：Miller-Fisher综合征
患者男性，60岁，因“间断头晕3d，加重伴行走不稳2d”于2017年1月9日收入院。
病前有少量饮酒史。既往患有“糖尿病、胆囊切除术、阑尾切除术、美尼尔病”等病史。入院查体：生命体征平稳。
心肺腹查体未见明显异常。
专科查体：舌肌纤颤，闭目难立征阳性，双上肢腱反射较弱，双下肢腱反射消失，病理反射阴性。余神经系统查体未见明确局灶阳性异常表现。
2017年1月10日脑脊液化验：脑压135mmH2O，外观无色清亮，白细胞计数12×106/L、葡萄糖6.13mmol/L、脑脊液蛋白542.0mg/L，同期血糖6.3mmol/L；
2017年1月19日复查脑脊液化验：脑压85mmH2O，外观无色清亮，白细胞计数4×106/L、葡萄糖5.31mmol/L、脑脊液蛋白669.0mg/L、同期血糖6.6mmol/L；随机血糖9.66mmol/L；糖化血清蛋白2.8mmol/L；血脂分析：甘油三脂3.06mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇0.69mmol/L；尿常规：葡萄糖++；肝肾功、电解质、心肌酶谱、肝炎系列、输血前检查、维生素B12、叶酸无异常。
头颅MR+MRA：(1)双侧额顶叶皮层下白质脱髓鞘改变(轻度)；(2)颅脑MRA血管成像未见明显异常。颈部血管超声提示：双侧颈总动脉内-中膜略增厚，彩色血流及频谱多普勒检查未见明显异常。
头颅TCD提示：脑动脉硬化。
四肢肌电图检查：未见异常。
入院后给予丙种球蛋白，剂量为0.4g/(kg·d)连续静脉输注3d，同时使用甲钴胺、维生素B1片、胞磷胆碱治疗，患者头晕、行走不稳症状逐步消失，于2017年1月20日康复出院。
讨论：
目前研究提示MFS是GBS的一种变异型, 为急性炎性脱髓鞘性病变, 主要累及部位为动眼神经、滑车神经、外展神经的节旁髓鞘及脊神经节。
超过2/3的患者发病前4周内有呼吸道或胃肠道感染史, 曾发现的前驱感染病菌包括空肠弯曲菌(CJ) 、EB病毒(EBV) 、巨细胞病毒(CMV) 、乙型肝炎病毒(HBV) 和人类免疫缺陷病毒(HIV) 、肺炎支原体(Mp) 等。
本例患者发病前未出现明显的前驱感染症状, 仅有少量饮酒史, 饮酒是否会诱发此类疾病的发生, 目前尚无循证医学的证据支持, 还是由于饮酒所致机体抵抗力降低合并感染后诱发?
80%~90%的MFS患者血清中可检测到抗GQ1b抗体, 其在发病急性期达到高峰值, 发病3~4周后, 随临床症状的恢复抗体滴度逐步转阴；然而脑脊液(CSF) 中的GQ1b抗体较血清中的抗体出现较晚, 是否意味着GQ1b抗体并非神经损伤的直接作用因子?
因为其脑脊液水平与病程不匹配。但也有研究报告MFS患者血清中的GQ1b抗体的沉积部位与特定的临床表现有关, 以肢体对称弛缓性瘫痪及腱反射消失为主要表现的GQ1b抗体多沉积在脊神经；以眼外肌麻痹为主要表现的GQ1b抗体则集中在动眼神经、滑车神经、外展神经的节旁区。
MFS患者动眼神经、滑车神经、外展神经和脊神经节中抗GQ1b抗体含量丰富, 这种分布特点可能是MFS患者眼肌麻痹、共济失调和腱反射减低的关键。近年也发现这种活性氧物质由受损神经元的线粒体快速产生, 并且其触发施旺细胞中MAP激酶途径的活化, 神经电生理研究也显示MFS患者中神经肌肉传导异常可能也与GQ1b抗体参与有关, 其导致神经肌肉接头的传播功能障碍, 可能是MFS的病理生理学特征。
血清抗GQlb抗体对诊断MFS具有特异性, 其敏感度比脑脊液蛋白细胞分离更高, 可用于MFS的诊断。最近也有文献发现MFS患者抗谷氨酸脱羧酶(GAD) 的抗体滴度较高, 而GQ1b抗体为阴性。
临床特点
MFS为感染后自身免疫性疾病, 发病前一般有上呼吸道或消化道感染的前驱症状, 急性起病, 主要临床表现特点：眼外肌麻痹、减反射减弱或消失、共济失调三联征, 可有轻度的四肢肌力减弱。
临床表现：复视、眩晕、行走不稳或四肢麻木无力等非特异性表现, 也可伴随突眼、眼球胀痛、面神经麻痹、味觉减退、构音障碍等颅神经受损表现, 可能的病理机制是GQ1b抗体在中枢和外周神经上普遍表达的结果。
但并非所有的患者均可出现典型的三联征, 本例患者不伴有眼肌麻痹, 但存在舌肌纤颤, 不排除迟发型运动神经元或脑干病变, 需在复查及随访过程中再次完善神经电生理及头颅MR检查。
脑脊液检查
研究发现几乎所有MFS患者均存在蛋白-细胞分离现象, 但需注意在病程的不同阶段阳性率不同, 第1周约25%, 随着病程发展阳性检出率逐渐增加, 第2和3周分别为71%和84%。此例患者发病1周未出现脑脊液蛋白-细胞分离现象, 于第3周时出现, 与上述循证医学证据相一致。
神经电生理检查
通常认为MFS的神经电生理检查结果表现为感觉神经动作电位波幅下降、传到速度减慢；脑神经受累则出现面神经CMAP波幅下降；运动神经和肌电图检查常无明显异常。但近年也有文献报道MFS肌电图表现为运动及感觉神经同时受累, 感觉神经动作电位下降, 传导速度减慢不明显。
但需注意GBS发病1周内肌电图检查结果一般正常,2周以上异常率较高, 4周左右异常率可高达90%以上。此例患者在入院一周内完成肌电图检查, 未见明显异常, 多考虑为病程发展所限,与上述研究结果相一致, 需在之后的复查及随访过程中进一步复查。
影像学检查
以前认为MFS常累及周围神经系统较少累及中枢神经系统, 因此需行头颅MR明确颅内情况, 但近年文献报道MFS患者亦可见中枢神经系统受累, 脑干和小脑是MFS中最常见的中枢神经系统受累位点, 尤其是颅神经, 个别患者可见脑白质受,与Bickerstaff脑干脑炎(BBE) 相似, 为中枢神经系统和周围神经系统都受累的连续性疾病谱,且BBE患者血清中亦可见GQ1b抗体, 与MFS、GBS等可能属于同类疾病谱, 归为抗GQ1b抗体综合征]。
两者的主要区别在于MFS主要以周围神经损伤为主, 而BBE则以中枢神经系统受损为主。此例患者头颅MRI检查仅有轻度白质脱髓鞘改变, 不伴有意识障碍和腱反射活跃等中枢神经系统受累体征, 故不考虑BBE, 诊断为MFS。
诊断
结合患者急性起病, 主要临床表现为头晕、行走不稳, 查体可见双下肢腱反射消失, 脑脊液检查呈蛋白-细胞分离, 给予丙种球蛋白(IVIG) 及B族维生素治疗后患者上述症状消失, 参考2010年中国吉兰-巴雷综合征诊治指南MFS诊断标准该患者明确诊断为MFS。
但对于那些临床症状不典型的MFS患者, 上述诊断标准无法做出诊断,但2014年GBS分类专家组对GBS和MFS提出了新的分类和诊断标准,该诊断标准通过核心临床特征、核心临床特征注解及支持特征的描述, 将BBE加入其中, 引入了GBS谱系疾病这个概念。
鉴别诊断
MFS首先需与其临床表现极为相似而且有相同的免疫学发生机制的BBE鉴别。还需与脑干卒中, 肉毒中毒或重症肌无力、急性共济失调等相鉴别。
治疗
MFS的治疗措施主要包括对症支持治疗、免疫治疗及营养神经。
(1) 对症支持治疗：作为GBS的变异型,mFS与GBS的死因一致, 主要为呼吸肌麻痹所致的呼吸衰竭、球麻痹引起的误吸、自主神经功能异常引起的心脏呼吸骤停、下肢静脉血栓所致的肺栓塞及肺部感染等。因此对于危重的MFS患者应密切监测脉搏、心率、血压等基本生命体征及肺功能、吞咽功能等重要项目, 必要时尽早胃管饮食加强肠道营养并预防窒息及吸入性肺炎的发生；一旦发生呼吸心跳骤停, 立即进行机械辅助通气及相应的处理措施。
(2) 免疫治疗：(1) 丙种球蛋白(IVIG) ：IVIG对细胞免疫及体液免疫均有抑制作用, 其可阻止GQlb抗体与GQlb在体外结合产生抗原抗体反应、破坏神经结构和功能, 并抑制补体的激活和神经肌肉接头的损伤, 早期使用可以加速病情恢复, 尤其对于发病2周内严重的GBS,IVIG可以加速病情恢复(A级推荐, Ⅰ级证据)。
IVIG的常用剂量为0.4g/(kg·d) , 连续治疗3~5d, 早期予以IVIG滴注对缓解症状、改善预后具有重要意义；也有文献报道可将IVIg总剂量2g/kg在2d内按1g/(kg·d) 给予, 但其效果是否较5d内给予0.4g/(kg·d) 更有利, 目前仍不清楚；
(2) 血浆置换(PE) ：PE与IVIG具有相似的临床疗效, 以前认为PE是治疗GBS的首选方法, 可在短期内快速清除患者血浆中的抗体、免疫复合物、补体等成分而发挥治疗作用, 推荐方案为2周内交换5倍的血浆量, 1次/隔日, 越早应用效果越好；也有人认为MFS为自限性疾病, 血浆置换并不影响其好转速度, 且血浆置换需特殊仪器、价格较高、操作复杂, 仅能在有条件的医院进行, 在基层医疗机构较难开展；
(3) 激素：可抑制免疫及炎症反应, 减轻神经水肿, 还可促进周围神经再生, 但有临床研究发现其对GBS无效, 且副作用较多, 对其治疗效果仍存在争议, 也有学者认为当IVIG不能控制临床症状时可使用激素。
文献报道约有10%使用IVIg或血浆置换治疗的患者,会在病情初步改善或稳定后再次恶化, 也就是出现治疗相关的波动(TRF), 这些TRF通常发生在治疗开始后的8周内。联合或延长的免疫治疗不是更有效目前尚未经证实。
(3) 营养神经：B族维生素可营养神经促进神经再生, 可用于MFS的辅助治疗。
预后
MFS为一种感染后的自身免疫性疾病, 为自限性疾病, 多数预后良好。临床症状多在起病后1~3个月消失, 6个月后很少遗留神经功能缺损症状。
王志丽等收集了67例MFS和32例BBE患者比较了免疫调节治疗对两组患者症状改善及预后的影响, 并得出免疫治疗措施对MFS患者的病程及预后无显著影响, 可能与该病的具有较好的自然病程有关。
综上所述, 此例以共济失调为首发症状的患者明确诊断为MFS, 遗憾的是缺乏血清学的证据及肌电图结果进一步确证上述诊断。通过该例患者的研究我认为MFS是感染后自身免疫性疾病, 发病前一般有上呼吸道或消化道感染的前驱症状, 急性起病, 典型三联征不一定同时出现,可行脑脊液、血清学、神经电生理及头颅MR检查与BBE等鉴别, 明确诊断后可予以IVIG及B族维生素治疗, 对于危重患者应密切观察, 及时机械辅助通气及相应的处理挽救患者生命。
病例16：脊髓小脑性共济失调3型
例1：先症者，男，汉族，28岁，5年前首次出现行走不稳，下肢无力，2年前下肢无力加重，无跌倒及吟诗性语言。
询问病史该患者有大量饮酒史，就诊时已戒酒1年。
神经系统检查：神智清楚，构音正常，双向水平性诱发性眼震，伸舌居中无纤颤。四肢肌力、肌张力正常，双侧巴氏征未引出，腹壁反射减低，膝反射及跟腱反射活跃，深浅感觉未见异常，闭目难立征阳性，呈宽基底步态。
颅脑MRI提示小脑脑沟裂增宽加深，存在小脑萎缩征象；
腰椎MRI未见明显异常。
神经传导速度检查：运动支可见受检神经波幅及传导速度未见明显异常；感觉支可见双侧胫神经波幅降低，余未见明显异常；肌电图可见轻收缩左第一骨间肌时波幅增高，余未见明显异常。家系其他成员(患者的55岁父亲、55岁母亲、28岁妻子、6岁女儿及4岁儿子)均无临床症状。
SCA部分亚型致病基因的CAG重复数检测
抽取患者及其家系部分成员外周静脉血(ED-TA抗凝)送北京康旭医学检验所，采用PCR-STR分析法检测ATXN1、ATXN2、ATXN3、CAC-NA1A、ATXN7、ATXN8、PPP2R2B、TBP基因的CAG重复数如下：患者SCA3型致病基因(ATXN3)的CAG重复数为79次，正常人12~44次，超出正常范围，患者SCA1，2，6，7，8，12，17型致病基因(ATXN1、ATXN2、CACNA1A、ATXN7、ATXN8、PPP2R2B、TBP)的CAG重复数均在正常范围；患者的父亲、母亲、女儿、儿子ATXN3基因的CAG重复数分别为65、29、73、71次，除其母亲外均超过正常范围(表1。
表1：采用PCR-STR分析法检测CAG重复数
例2：男, 66岁。因“双下肢走路不稳10年, 加重半年”于2016年11月11日入住我院。
患者10年前无明显诱因出现双下肢走路不稳, 偶有跌倒, 夜间症状较重, 半年后症状缓解。曾出现一过性精神异常、睡眠障碍, 10 d后症状消失, 期间病情稳定。4年来患者四肢末端麻木, 一直未诊治。
近半年患者自觉走路不稳加重, 于2016年6月1日至我院门诊就诊, EMG示右下肢神经源性损害；诊断为“周围神经病”。给予“维生素B1、甲钴胺、叶酸”治疗, 症状无缓解。此次为进一步治疗入住我院。
患者既往体健, 无高血压、糖尿病及冠心病史。家族中无类似疾病。
查体：神志清, 言语流利。左侧指鼻试验不准, 双侧跟膝胫试验不准, Romberg征 (+) , 向后倾倒, 宽基底步态。四肢腱反射 (+) , 双侧Babinski征 (+) 。双下肢震动觉减退。
实验室检查：低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 3.52mmol/L, 维生素B121034 pmol/L。EMG：右下肢神经源性损害。
头颅MRI (图1) ：双侧额叶脑白质内点片状长T1、长T2信号、小脑沟回略深。
颈椎MRI：C5-6、C6-7椎间盘膨出, 颈椎轻度退行性变。
胸椎MRI (图2) ：胸椎管未见狭窄, 胸髓矢状径4.5~5.5mm, 萎缩变细, 髓内未见明显异常信号影。
SCA3相关基因的CAG重复数分别为27次 (正常范围) 及66次 (全突变范围) , 符合SCA3的基因突变特征。
SCA1、2、6、7、12、DRPLA相关基因的CAG重复数均属于正常范围, 其中SCA2、SCA7仅检测到一种等位基因, 未发现异常的等位基因。
SCA3诊断明确。给予丁苯酞、辅酶Q10、维生素营养神经治疗, 患者症状平稳出院。出院后随访3个月, 患者病情平稳, 日常生活可自理。
图1：头颅MRI示双侧额叶脑白质内点片状长T1、长T2信号、小脑沟回略深
图2：胸椎MRI示胸椎管未见狭窄, 胸髓矢状径4.5~5.5mm,稍萎缩变细, 髓内未见明显异常信号影
讨论：
脊髓小脑性共济失调3型(SCA3)又称马查多-约瑟夫病(MJD) , 是我国最常见的SCA亚型, 其中发病人群中汉族占比高于40%。
根据不同的发病年龄、伴随症状和病程分为5种亚型：
Ⅰ型发病最早, 平均发病年龄25岁, 临床症状最为严重, 可表现为肌肉痉挛、运动迟缓和共济失调；
Ⅱ型是最常见的类型, 中青年发病,主要表现为进行性加重的共济失调和上运动神经元损害症状(腱反射亢进、眼肌痉挛) ；
Ⅲ型平均发病年龄50岁左右, 一般伴有严重的周围神经病变(肌萎缩、腱反射降低) ；
Ⅳ型较少见, 发病晚, 以帕金森综合症候群为主要特征, 伴轻度的小脑功能缺失、末梢型感觉障碍及肌肉萎缩；
Ⅴ型表现为痉挛性截瘫却不伴有小脑共济失调, 主要见于日本报道的SCA3患者。
本研究报道的先症者青年时发病, 临床主要以行走不稳伴进行性下肢无力为特征, 并伴有膝反射及腱反射亢进, 属于SCA3Ⅱ型。根据以往文献报道, SCA3患者MRI检查通常可见小脑、脑干的不同程度萎缩, 本研究报道的先症者头颅MRI检查示小脑脑沟裂增宽加深, 存在小脑萎缩征象。
De Oliveira等曾报道MRI图像可见SCA3患者的尾状核、丘脑和豆状核的组织纹理和正常人不同, 并推测MRI图像纹理分析可成为检测SCA3患者脑组织损伤的重要影像学方法。
本研究认为, 随着影像学技术的广泛应用以及临床资料的不断报道,mRI影像检查有待成为临床上SCA3诊断的一大助手。
除此外, 本研究还收集了先症者的生化检查资料, 贫血三项：维生素B12 174 pg/ml, 叶酸3.0ng/ml, 铁蛋白189.61 ng/ml；血细胞分析、凝血常规、电解质、肝肾功、心肌酶、血脂、血糖均无明显异常, 排除代谢性脑病。
病例15：共济失调毛细血管扩张症
例1女性，25岁，主因行走不稳25年、扭转性痉挛反复发作11年，于2014年9月6日至我院神经科门诊就诊。
患者刚会行走(1岁)时即出现行走不稳，呈醉酒步态；
16个月时出现球结膜充血；
4~5岁时可见眼睛有明显血丝；5岁时出现扭转性痉挛，表现为头向两侧扭转痉挛，发作频率逐渐增加，逐渐出现四肢痉挛，头部MRI未见明显异常；
6岁时头部抖动更加明显，经肌肉注射A型肉毒毒素后症状缓解；
8岁时再行MRI检查显示小脑萎缩；
9岁时不能独立行走，需搀扶，进行性加重；
24岁时完全不能站立，困于轮椅中，同时伴言语障碍、吞咽困难和饮水呛咳，其中言语障碍自学习说话时即有体现，表现为言语含糊不清，目前言语难以理解。
患者足月剖宫产，出生时3.60 kg，无产伤和窒息史，2个月会俯卧抬头，3个月会翻身，5个月可独坐片刻，7个月会爬行，14个月可独立行走但常跌倒，此后逐渐不能生活自理，需喂养，17个月时会说话；8岁时有反复低热史(37.5~38.0℃)，原因不明，自行痊愈；上小学后学习成绩中等，小学六年级(11岁)后辍学，反应较同龄正常儿童稍慢；14岁时曾出现一次阴道流血，后未再出现，第二性征已发育；咀嚼稍慢，饮水呛咳。
父母身体健康，无相似症状，否认近亲婚配；其弟表现出相似临床症状。
门诊神经系统检查：神志清楚，言语欠清晰；双眼球结膜毛细血管扩张，双眼水平眼震，眼球各向活动可，双侧瞳孔等大、等圆，直径约3mm，余脑神经检查未见明显异常；发作性头部向后仰，四肢不自主抖动与肌阵挛，双足内翻，尤以右侧显著；四肢肌力检查不配合，肌张力增高；不能独自站立，双侧快复轮替动作、指鼻试验差，跟⁃膝⁃胫试验和Romberg征不配合；四肢腱反射对称，病理反射未引出。
实验室检查血清甲胎蛋白318.61μg/L(<7μg/L)。
头部MRI显示小脑萎缩。
例2例1之弟，男性，15岁，因进行性行走不稳伴言语不清13年，于2014年9月6日至我院神经科门诊就诊。
患儿临床症状与其姊(例1)相似，包括进行性共济失调、构音障碍和球结膜毛细血管扩张，不同之处为持续性流涎和左眼向外斜视。
患儿足月剖宫产，出生时3.20 kg，无产伤和窒息史；16个月时会独立行走，但行走不稳，易跌倒，出现球结膜充血；18个月时会说话，言语含糊不清；3.50岁时仍有流涎；10岁时无法独自站立，搀扶可行走；尚可生活自理，智力发育与同龄正常儿童无差异。
门诊神经系统检查：神志清楚，言语欠清晰；双眼球结膜毛细血管扩张，双眼水平眼震，左眼向外斜视，双眼各向活动充分，双侧瞳孔等大、等圆，直径约3mm，余脑神经检查未见异常；无法独自站立，困于轮椅中，无高弓足；四肢肌力5级，肌张力正常；双侧快复轮替动作、指鼻试验、跟⁃膝⁃胫试验差；腱反射减弱，病理反射未引出。
实验室检查血清甲胎蛋白水平为426.33μg/L。
头部MRI显示小脑萎缩。
例3男性，14岁，主因进行性行走不稳伴言语欠流利12年，于2014年6月3日至我院神经科门诊就诊。
患儿生长发育里程碑正常，12个月会说话，言语欠流利；18个月可独立行走，呈阔基步态，易跌倒，可见足内翻畸形；行走不稳和言语障碍进行性加重；9岁时出现平衡障碍，伴四肢和躯干不自主抖动；11岁时需助行器辅助行走；目前只能依靠轮椅，言语难以理解；幼儿期反复呼吸道感染史。
父母身体健康，无相似症状，否认近亲婚配。
门诊神经系统检查：神志清楚，言语含糊不清；双眼球结膜明显毛细血管扩张，双眼水平眼震，眼球各向活动充分，双侧瞳孔等大、等圆，直径约3.50mm，余脑神经检查未见异常；四肢意向性震颤，紧张时加重；四肢肌力和肌张力均正常，双侧快复轮替动作和指鼻试验差，跟⁃膝⁃胫试验和Romberg征不配合，深浅感觉和腱反射正常，病理征阴性。实验室检查血清甲胎蛋白511μg/L。
头部MRI显示小脑萎缩。
例4男性，10岁，主因进行性行走不稳9年，于2015年7月7日至我院神经科门诊就诊。
患儿15个月时可独立行走，易跌倒；5岁时出现四肢不自主抖动，明显行走不稳，进行性加重；目前上小学3年级，学习成绩中等偏下；病程中可见肢体抽搐。患儿足月剖宫产，出生时3.60 kg，无产伤和窒息史；12个月时会说话。
父母身体健康，无相似症状，否认近亲婚配。
门诊神经系统检查：神志清楚，言语尚清晰；双眼球结膜明显毛细血管扩张，无明显眼震，眼球各向活动尚可，双侧瞳孔等大、等圆，直径约3mm，余脑神经检查未见异常；可见共济失调步态，一字步不能；四肢肌力5级，肌张力正常；双侧快复轮替动作、指鼻试验和跟⁃膝⁃胫试验差，Romberg征阳性；双上肢腱反射减弱、双下肢正常，病理反射未引出。头部MRI显示小脑萎缩。
基因检测
对4例患者及其父母进行ATM基因检测，共发现5种突变。
图1例1和例2家系图
图2：Sanger测序所见 2a例1和例2之父存在ATM基因无义突变c.8287C>T(p.Arg2763X，箭头所示)2b例1和例2之母存在ATM基因无义突变c.9139C>T(p.Arg3047X，箭头所示)
讨论
ATM基因定位于11q22~q23, 覆盖长度160 kb的基因组DNA, 包含66个外显子, 该基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 (包含3056个氨基酸, 相对分子质量为315×103) , 属磷酸肌醇3⁃激酶相关蛋白激酶 (PIKK) 家族成员, 参与DNA损伤应答、细胞周期调控等信号转导通路, 在儿童和成人各组织器官中均有表达。
ATM基因突变具有极高的异质性, 突变形式和种类具有多样性。突变形式包括错义突变、无义突变、剪切位点突变、插入或缺失突变等, 其中70%为无义突变。
突变位点遍布ATM基因全长, 无明显热点突变。共济失调毛细血管扩张症系ATM基因纯合突变或复合杂合突变所致, 其中85%系错义突变或剪切位点突变导致蛋白截短或蛋白功能缺失。
本研究例1、例2和例3均存在ATM基因无义突变, 导致编码蛋白提前终止；例4存在ATM基因纯合移码突变, 改变氨基酸序列, 既往文献报道该突变具有致病性。
本研究4例患者均以步态性共济失调 (2岁前) 为首发症状, 伴进行性加重的小脑共济失调、构音障碍, 至儿童晚期 (约12岁) 需轮椅辅助行走, 符合典型共济失调毛细血管扩张症表现。
Moin等对104例共济失调毛细血管扩张症患者进行研究, 发现所有患者均伴小脑共济失调, 87例 (83.65%) 可见球结膜毛细血管扩张、73例 (70.19%) 可见皮肤毛细血管扩张, 78例 (75.00%) 伴感染, 尤以肺炎、中耳炎和鼻窦炎常见。
共济失调毛细血管扩张症临床表现具有异质性, 部分患者神经系统症状进展缓慢或仅轻度受累, 统称为变异型共济失调毛细血管扩张症, 此类患者神经系统症状较轻, 头部MRI通常正常, 神经系统以外受累少见, 无毛细血管扩张, 内分泌功能和呼吸功能正常, 免疫球蛋白水平正常, 生存期较长, 肿瘤发生较晚。
临床表型与ATM蛋白活性相关, ATM蛋白活性越高、临床症状越轻。
变异型共济失调毛细血管扩张症多系ATM基因错义突变所致, 与残留部分功能性ATM蛋白有关。
随着ATM基因的克隆, 诸多研究显示, 并非所有患者均伴小脑共济失调、球结膜和皮肤毛细血管扩张, 部分患者甚至无神经系统受累表现。
一项对成年共济失调毛细血管扩张症患者运动障碍的研究共纳入14例患者, 结果显示, 10/14例存在小脑共济失调, 2/14例存在构音障碍和肌张力障碍, 所有患者均存在运动障碍。运动障碍以肌张力障碍和皮质下肌阵挛最为常见 (86%) , 其次为震颤 (6/14)。
Teive等总结50例变异型共济失调毛细血管扩张症患者的临床表现, 结果显示, 86% (43/50) 患者存在运动障碍, 78% (39/50) 存在小脑共济失调, 仅16% (8/50) 存在球结膜和皮肤毛细血管扩张。
Verhagen等总结13例变异型共济失调毛细血管扩张症患者的临床表现, 发现常见神经系统症状包括小脑共济失调 (12例) 、肌张力障碍 (10例) 、舞蹈手足徐动症 (9例) 、静止性震颤 (9例) 和脊髓前角细胞性周围神经病 (3例)。
变异型共济失调毛细血管扩张症通常于儿童期发病, 毛细血管扩张可能并非其主要临床症状, 共济失调进展缓慢, 至成年期仅表现为轻中度共济失调, 运动障碍更为常见, 主要表现为肌张力障碍、肌阵挛、舞蹈样动作, 帕金森样症状和震颤等。
共济失调毛细血管扩张症的早期诊断对遗传咨询具有重要意义, 但以共济失调发病的患者早期诊断有一定难度, 应注意与其他疾病引起的共济失调相鉴别。
共济失调毛细血管扩张症是5岁前发病的最常见的常染色体隐性遗传性共济失调, Friedreich共济失调 (FRDA) 通常于儿童晚期发病, 且伴深反射消失, Romberg征阳性和病理征阳性, 可资鉴别。
小脑萎缩通常在婴幼儿期不明显, 至儿童晚期 (约10岁) 可见明显小脑萎缩。实验室检查具有一定的鉴别诊断价值, 约95%共济失调毛细血管扩张症患者血清甲胎蛋白水平升高，核型分析可见第7号染色体与第14号染色体易位, T淋巴细胞数目减少、B淋巴细胞数目正常或仅轻度增加, IgE (80%) 、IgG2 (80%) 和IgA (60%) 明显缺陷且随疾病进展相对稳定, 而IgM在病程中波动较大。
在临床诊断基础上, 结合ATM基因检测发现复合杂合突变或纯合突变有助于明确诊断。
在本研究中, 例1和例2存在2种已报道的复合杂合突变, 其中, c.8287C>T为无义突变, 位于第57外显子, 由Cavalieri等于2008年率先报道, 该突变可以导致1个未成熟的截短蛋白 (p.Arg2763X) ；c.9139C>T亦为无义突变, 导致蛋白羧基末端 (C末端) 10个氨基酸缺失 (p.Arg3047X) [17⁃18], 上述2种突变位于磷酸肌醇3⁃激酶相关蛋白激酶结构域内或附近, 影响磷脂酰肌醇3⁃激酶 (PI3K) 活性。
本研究经基因检测明确诊断4例共济失调毛细血管扩张症患者, 均为儿童期发病的进行性进展的小脑共济失调、球结膜和皮肤毛细血管扩张、免疫缺陷导致反复感染；血清甲胎蛋白水平升高；头部MRI显示小脑萎缩；同时报道2种ATM基因新突变和3种已知致病性突变, 扩大ATM基因突变谱, 为进一步研究奠定基础。
病例16：Refsum病
患者女, 61岁。以“走路站立不稳25余年, 双手无力19年, 加重3年”为主诉于2015-12-18入作者医院。
患者25年前无明显诱因出现四肢麻木、无力, 站立略不稳, 并有夜间视物不清, 未予诊治。
19年前患者上述症状加重, 走路不稳, 左下肢略重, 单手持碗不稳；3年前出现说话慢, 反复跌倒, 并伴有视物不清, 不能系鞋带, 为进一步诊治来医院。
患者起病来无头晕、头痛, 无发热, 无恶心呕吐, 无肢体抽搐及意识障碍,饮食睡眠可, 二便正常。患者家族中无类似患者。
查体：神清, 心肺无异常。构音不清, 吟诗样语言,双眼球活动自如, 无眼震, 双侧额纹及鼻唇沟对称, 伸舌居中, 咽反射正常, 四肢近端肌力4级, 远端肌力3级, 双手大小鱼际肌、骨间肌萎缩, 四肢肌张力低下。双上肢意向性震颤, 双侧指鼻试验及跟-膝-胫试验欠稳准, 步态蹒跚, 醉酒样, 不能走直线。四肢痛、温觉与精细触觉减退, 呈手套袜套样, 位置觉障碍, 闭目难立征阳性。双侧肱二头肌、三头肌腱反射 (+) 、双侧膝反射 (+) , 双侧Babinski征 (-) 。
肌电图示：周围神经传导速度减慢, 左桡神经、左正中神经及右腓总神经运动神经传导速度分别为50.1m/s,48.0m/s和39.4m/s, 感觉神经传导速度分别为46.5m/s,48.1m/s, 35.4m/s。
眼科眼底检查示：双侧视网膜色素变性, 白内障 (图1) 。
心电图Q-T间延长 (图2) 。
头MRI、颈椎、胸椎、腰椎MRI均无异常。
血清植烷酸108μmol/L (正常参考值为34μmol/L) 。
临床诊断为：Refsum病。
予限制植烷酸饮食, 如乳制品、动物脂肪及含叶绿素高的水果, 未进行血浆置换治疗 (患者不同意) 。
1年后随访, 双眼仍有视网膜色素变性, 四肢肌力无明显好转, 周围神经传导速度无明显改善。左桡神经、左正中神经及右腓总神经运动神经传导速度分别为51.1m/s,49.0m/s和40.5m/s, 感觉神经传导速度分别为47.6m/s, 47.0m/s,36.5m/s。
图1：患者眼底检查示视网膜视素沉着
图2 患者心电图示Q-T间期延长
讨论
Refsum病又称植烷酸 (phytanic acid) 贮积症, 是一种常染色体隐性遗传病, 是由于机体缺乏植烷酸-辅酶A-羟化酶 (PHYH) 导致支链脂肪酸植烷酸堆积所致。
该病临床主要症状为多发性神经病变、小脑性共济失调及视网膜色素变性, 还可以表现为嗅觉缺失症、耳聋、心律失常、骨和皮肤异常等。
本例患者隐袭起病, 缓慢进展, 有小脑性共济失调, 四肢多发性神经损害, 视网膜色素变性, 血清植烷酸升高,Refsum病诊断明确。植烷酸由20碳原子的支链饱和脂肪酸构成,是由于反刍动物胃中细菌激活叶绿素植醇侧链而形成, 酯化形式的植烷酸主要来源于红肉 (牛、羊肉) 及奶制品。
Refsum病是由于过氧化物酶缺陷导致植烷酸氧化和降解障碍, 在血清、神经系统和其他组织中堆积, 贮积的植烷酸取代其他不饱和脂肪酸并和胆固醇结合, 在神经节直至远端小分支的周围神经沉积使神经增粗, 电镜下可见髓鞘变薄和消失, 成“洋葱球样”改变。
本例患者肌电图示周围神经运动、感觉神经传导速度均减慢, 提示髓鞘病变。Refsum病还可累及眼、神经系统、骨骼及皮肤, 大多数患者于20岁前可发病, 也有少数患者50岁后发病。
本患者36岁发病。视网膜病变通常是Refsum病的早期征兆, 可有夜盲、视野缩小, 后期可有视神经萎缩, 损害通常是不可逆的。
本患者发病初期便有夜盲, 其机制为植烷酸累积在视网膜色素上皮细胞中, 通过钙通道激活、自由基形成和细胞凋亡导致细胞死亡。
Refsum病患者出现小脑体征提示疾病发展至晚期。本患者双上肢意向性震颤, 共济失调, 步态蹒跚、醉酒样步态, 提示小脑损害。
Refsum病为累及多系统的病变, 心脏异常也有报道, 包括心肌病及传导异常, 甚至可能出现猝死。本患者出现心电图Q-T间延长。
本病须与多发性感觉运动神经病、腓骨肌萎缩症、Friedreich型共济失调鉴别, 前两种均有周围神经损害, 但二者均无小脑征, 无视网膜色素变性, 后者有共济失调,但无视网膜色素变性, 这三种疾病血清植烷酸水平均正常, 可供鉴别。
本病为代谢病, 不干预将进行性加重。植烷酸完全来自体外, 限制植烷酸饮食, 如乳制品、动物脂肪及含叶绿素高的水果, 有助于控制血清植烷酸水平。本例患者经限制植烷酸饮食治疗, 未予血浆置换治疗, 1年后随访病情无明显进展。可见, 对于Refsum病患者, 延缓疾病进展及严重的神经系统并发症, 早期诊断及合理的饮食是至关重要的。
病例17：GAD-65抗体相关性小脑性共济失调
患者女性, 45岁。发作性眩晕3年半, 视物成双伴右侧肢体活动不协调、行走不稳3年, 加重1个月2016年5月入院。
3年半前 (2013.1) 患者于平卧改变头位后出现眩晕, 自述有身体下坠感, 持续约数分钟缓解, 1d内可有数次,上述症状似有周期性, 每1~2个月出现数天。
3年前 (2013.6) 患者眩晕时出现行走不稳, 视物成双, 向左侧、右侧及下视时出现复视, 双眼球上视受限, 右侧肢体活动不协调, 写字欠稳准、笨拙, 右下肢行走拖沓, 行走时身体向右侧偏斜, 休息、针灸、服用改善循环药物后头晕可好转, 其余症状仍存在, 因仍能勉强坚持工作。
3年内眩晕仍每1~2个月出现1次, 数天好转但走路不稳症状略有进展。
入院1个月前无明显诱因患者的发作性眩晕症状较前加重, 持续时间延长, 常于向左转头及抬头时出现, 同时走路不稳加重；为求进一步诊治以“共济失调”收入本科。
发病以来无发热、体质量下降, 饮食睡眠精神可。
既往史：无毒物接触史,无特殊用药史；患者41岁时出现闭经。
家族史：家族中未有行走不稳等类似疾病情况。
查体：意识清楚。双侧额纹对称, 双眼闭目有力, 右侧眼睑下垂, 双侧瞳孔正大等圆, 直径约2.5mm, 对光反射灵敏, 双眼上视受限, 下视时出现垂直眼震 (右>左) , 双眼球向左侧、右侧、向下均有复视, 余脑神经未见异常。右下肢肌张力略低, 余肢肌张力适中, 双上肢肌力正常, 右下肢肌力5-级, 左下肢肌力正常, 四肢腱反射适中。感觉系统检测未见异常。右手指鼻稍欠稳准, 双手轮替试验右手稍笨拙, 右侧跟膝胫试验稍欠稳准, 直线行走不能完成, 闭目难立征阴性。双侧病理征阴性, 脑膜刺激征 (-) 。
实验室检查：血常规、生化、尿常规、大便常规、风湿三项、免疫五项、C反应蛋白、红细胞沉降率、凝血系列、D-二聚体、维生素B12、叶酸、甲功、肿瘤全项 (女) 、抗中性粒细胞胞浆抗体谱及抗核抗体谱未见异常。
血甲状腺球蛋白抗体TG330.6U·mL-1 (正常值0~4U·mL-1) , 甲状腺微粒体蛋白抗体TPO290.6U·mL-1 (正常值0~9·mL-1) 。
2016年6月腰穿压力210mmH2O (正常值80~180H2O) , 脑脊液 (CSF) 无色、透明, CSF白细胞4个 (正常值0~8个) , 蛋白33mg·d L-1 (正常值15~45mg·dL-1) , 糖52.92mg·dl-1 (正常值45~80mg·dL-1) , 氯124mmol·L-1 (正常值119~129mg·d L-1) 。
TORCH十项均阴性, 寡克隆区带 (OB) 和CSF特异性寡克隆区带 (SOB) 阳性, Ig G：3.67g·L-1 (正常值3~7g·L-1) , Ig A：0.27g·L-1 (正常值0~0.2g·L-1) , Ig M：0.06g·L-1 (正常值0~0.02g·L-1) ；24h Ig G鞘内合成率4.81mg·24h-1 (正常值0~9mg·24h-1)。
CSF和血清AQP-4-Ab均 (-) ；NMO-IgG (-) 。CSF和血清神经节苷脂抗体系列均为阴性。
CSF和血清谷氨酸脱羧酶65 (GAD-65) 抗体均强阳性。
血清性别决定区Y框蛋白1(SRY-related high-mobility-group box, SOX1) 抗体为弱阳性, CSF中阴性, 余副肿瘤抗体阴性。
头颅CT扫描(2014-5-22) ：未见异常。
2014年11月、2015年6月以及2016年6月头颅MRI扫描：右侧小脑蚓部轻度萎缩, 每年似有轻度加重 (图) 。
胸部CT平扫+增强：双上肺斑片影, 陈旧病变可能大。肝胆胰腺脾、双肾、子宫及附件超声均提示未见异常。
双乳数字钼靶提示：左乳良性钙化,右乳未见明显恶性征象。
图：患者2014年 (A, B) 、2015年(C, D) 、2016年(E, F) 头颅磁共振的T1和T2加权像, 提示右侧小脑蚓部萎缩, 略渐加重
入院后结合患者的波动性病程、免疫指标的异常、影像学小脑的轻度萎缩, 考虑免疫介导性共济失调, GAD-65抗体相关性脑干小脑炎可能, 给予甲强龙1g·d-1×5d。之后口服强的松60mg·d-1,每周减1片。1w后患者头晕症状消失, 双眼垂直眼震明显减轻, 复视和右侧肢体共济失调症状有所好转, 可直线行走, 但仍有双眼上视受限, 共住院21d。
讨论
本例患者中年女性, 急性起病, 波动性病程, 阶段性加重, 主要表现为间断发作的眩晕, 以及持续存在的复视、不对称性的右侧肢体共济失调, 共济失调在头晕发作时加重。
患者双眼上视受限为、上丘垂直眼动中枢的上半部受损、右侧眼睑下垂为、中脑动眼神经核和/或其联系纤维受损、下视时垂直眼震为、前庭小脑 (古小脑) 的蚓小结、绒球受损。发作性眩晕为, 前庭神经核和/或其联系纤维受损, 直线行走不能为：躯干共济失调, 小脑蚓部受损, 右侧肢体轻度共济失调为：右侧小脑及其联系纤维受损；综合定位于中脑、前庭小脑系统。
2016年多国联合发表了关于免疫介导的小脑性共济失调的共识, 建议先根据临床症状分为以小脑为主的疾病, 和小脑作为中枢损害一部分的疾病两大类, 后者主要指多发性硬化、自身免疫病 (如系统性红斑狼疮) 的神经系统受累。再依据是否有触发因素将小脑症状为主的免疫疾病分成两大类, 一类是无其他疾病触发的如GAD抗体相关性小脑性共济失调、Hashimoto脑病小脑型、原发性免疫性小脑性共济失调；一类是由其他疾病或因素触发的, 如谷蛋白过敏的患者发生的谷蛋白共济失调, 感染后免疫介导的急性小脑炎, 感染后免疫介导的Miller-Fisher综合征, 以及副肿瘤综合征。
血清学检查在分类诊断中占有重要地位, 谷蛋白共济失调患者可以检测到抗谷胶蛋白 (gliadin) 抗体；Miller-Fisher综合征患者多有神经节苷脂抗体中的GQ1b抗体；副肿瘤性的小脑性共济失调患者可见抗Yu抗体 (53%) 、抗Hu抗体 (15%) 、Tr抗体 (也称为DNER抗体) (5%) 等；
在非肿瘤性免疫性小脑性共济失调中, 有条件的实验室能发现一些特有的抗体, 如抗Homer 3抗体、抗PKCγ抗体、抗代谢型谷氨酸受体1抗体 (m Glu R1) 、抗GAD-65抗体等。
免疫介导性小脑性共济失调多急性或亚急性起病, 少数隐袭起病, 表现为波动性或者逐渐进展的共济失调, 除副肿瘤综合征外多对免疫治疗有一定效果。
GAD-65抗体的靶抗原为谷氨酸脱羧酶, 这是一种抑制性神经递质γ-氨基丁酸 (GABA) 合成的限速酶, 表达于中枢神经系统和周围神经系统的GABA能神经元及胰岛细胞；
血清GAD-65抗体常见于1型糖尿病、僵人综合征、Batten's病、小脑性共济失调和一些难治性癫痫。
Mayo医学院报道了62例GAD-65抗体阳性的患者, 41例患者神经系统表现多样, 其中63%表现为共济失调, 29%表现脑干受累, 27%表现癫痫, 26%为僵人综合征,16%为锥体外系表现, 8%为脊髓病, 1/3的患者有1型糖尿病, 53%有甲状腺抗体, 部分患者对短期免疫抑制剂有效, 神经系统表现的异质性与GABA能神经元在中枢神经系统的广泛分布有关。
Malter等报道GAD-65抗体可见于17% (9/53) 的边缘性脑炎患者, 这类患者表现为顽固性癫痫, 急性期认知障碍不显著, 慢性随访期出现轻度认知功能下降, 对常规免疫治疗效果不如VGKC抗体阳性的患者。
1997年首次报道伴有糖尿病的GAD-65抗体阳性的晚发性共济失调病例。
GAD-65抗体相关性小脑性共济失调主要发生在中老年女性, 临床上隐袭或亚急性起病, 多呈进展性小脑性共济失调, 表现为眼动异常、构音障碍、吞咽困难、耳鸣、复视等。
查体：可有垂直和水平眼震、共济失调步态、动作性震颤、直线行走困难等小脑症候, 可伴有僵人综合征、周围神经病、自身免疫病病史, 如Ⅰ型糖尿病、溶血性贫血、甲状腺炎和重症肌无力等。
辅助检查：头颅磁共振多显示小脑萎缩；CSF细胞数和蛋白多正常, 鞘内合成率升高, OB阳性；在表达GAD-65抗体患者中几乎无肿瘤起源。
Arilio等总结34例GAD-65抗体相关性小脑性共济失调的临床特点, 28例 (82%) 女性, 29例 (85%) 伴有系统性自身免疫病, 13例 (38%) 为亚急性起病, 21例(62%) 为慢性进行性病程。临床表现：步态异常 (31/34) , 肢体共济失调 (25/34, 80%不对称) , 构音障碍 (24/34) , 眼震 (20/34) ；肌肉强直9例 (26%) , 其中4例肌电图符合SPS；9例患者在出现共济失调前出现其他神经系统症候, 其中6例表现为波动性眩晕, 眩晕7~26个月后出现共济失调, 另3例在共济失调前出现短暂的脑干和小脑症候
治疗效果：平均免疫治疗时间距离发病12个月, 20例接受免疫治疗 (IVIG10例, 激素联合IVIG或者MMF、AZA、利妥昔单抗10例) , 4例接受长期免疫治疗 (1.1-4.9y) , 10例好转, 7例到随访时仍维持好转状态, 亚急性和早期用药预后较好。
本患者表现为急性起病波动性加重的不对称性共济失调, 有脑干受累, 头颅磁共振表现不对称的小脑萎缩, 脑脊液OB阳性, 尽管发病三年余, 免疫治疗仍然有效, 符合GAD-65抗体相关性小脑性共济失调的特点。
病例18：Tr抗体介导小脑性共济失调
患者女性, 34岁, 因言语不清40d、持物不稳30d, 头昏、行走不稳20d(2016年9月22日) 收入神经内科。
43d前患者过度劳累后自觉咽痛, 无发热咳嗽, 38d前出现言语稍欠清,下午明显, 无饮水呛咳、吞咽困难。
28天前签合同时发现右手持笔不稳, 书写不受控制, 且渐出现双手持物不稳。
20d前出现头昏、行走不稳, 无视物旋转恶心呕吐, 无肢体无力。就诊于外院, 查头颅和颈椎MRI未见明显异常, 行腰椎穿刺术脑脊液 (CSF) 常规显示：白细胞数76个。
诊断不明确, 予营养神经治疗 (具体不详) , 症状未缓解, 且症状逐渐减重, 不能自己拿筷子或勺子进食, 行走有时需人搀扶。发病以来无发热和体质量减轻, 精神睡眠可, 食欲可。
初步诊断：共济失调原因待查。
既往史：神经性头痛5年。
个人史：平素月经不规律, 周期长短不定, 经量较多。
家族史：家族中无行走不稳等类似疾病情况。
查体：一般状况良好, 意识清楚, 精神可, 高级皮质功能未见异常, 构音障碍, 言语欠清, 言语速度减慢, 软腭上抬有力, 悬雍垂居中, 咽反射正常, 余脑神经查体未见异常。四肢肌张力适中, 肌力5级, 双侧指鼻试验、跟膝胫试验欠稳准, 轮替动作右手笨拙, 闭目难立征睁闭眼均不稳, 闭眼时不稳加重, 反击征阴性, 直线行走不能完成。四肢腱反射 (++) , 病理征未引出, 深浅感觉、振动觉对称存在。脑膜刺激征阴性。
实验室检查：血常规、生化、尿常规、大便常规、风湿三项、免疫五项、C反应蛋白、红细胞沉降率、凝血系列、D-二聚体、维生素B12、叶酸、甲功五项、肿瘤全项 (女) 、抗中性粒细胞胞浆抗体谱, 抗核抗体谱未见异常。性激素六项：大致正常。
腰穿CSF压力：210mmH2O (参考区间80～180mmH2O)。CSF常规：无色、透明, 细胞总数164×106·L-1 (参考区间0～8×106·L-1) , CSF白细胞计数64×106·L-1 (参考区间0～8×106·L-1) , 白细胞分类单核：63×106·L-1, 多核：1×106·L-1。CSF糖、蛋白、氯化物、涂片找菌未见异常。CSF免疫球蛋白IgA、IgM、IgG正常。CSF细胞学检查, 镜下多量淋巴细胞, 散在单核细胞、中性粒细胞及红细胞。CSF OB (-) , SOB (-) , 24h IgG鞘内合成率1.27mg·24h-1 (参考区间0～9 mg·24h-1)。
血及CSF副肿瘤相关抗体：Tr/DNER抗体阳性 (++) 。
血及CSF自身免疫性脑炎相关抗体阴性。
头颅强化MRI：脑内未见异常改变。
肺强化CT：双肺未见明确病变。
乳腺超声：双乳腺未见明显异常。
腹部超声：轻度脂肪肝。
初步诊断：Tr抗体介导小脑性共济失调
讨论：
病程在12w内的严重小脑性共济失调都要怀疑PCD, 且CSF是炎症样改变, 而12w内头颅MRI几乎正常。
一般来说,PCD对肿瘤治疗和免疫抑制治疗均无效, 仅少数患者对血浆交换、静脉注射免疫球蛋白或者激素有反应, 尤其发病一个月内反应良好, 但合并淋巴瘤的患者治疗效果较好, 且m GluR1和Tr抗体在治疗后可能消失。
1976年Trotter等报道1例21岁的PCD和HD的患者出现Tr/DNER抗体, 因此抗体叫做Tr抗体, DNER是Tr抗体的靶抗原, 是单通道的1型跨膜蛋白, 在小脑浦肯野细胞胞体和轴突高表达, 也表达于皮质和海马锥体神经元。
997年Graus等报道5例抗Tr阳性HD和PCD患者, 女：男=1：4, 平均年龄36岁 (年龄范围14～72岁) , 表现为轻中度肢体共济失调和中重度的躯干共济失调, 以及下跳性眼震, 有2例患者出现小脑外的神经系统损害表现, 1例病理征阳性, 1例球后视神经病。5例患者CSF白细胞均升高 (平均20×106·L-1,参考区间12～102×106·L-1) 。
头颅MRI病初表现正常, 随访中均出现萎缩。
2003年Bernal等报道28例Tr抗体阳性共济失调, 女：男=1：3.6, 平均年龄61岁 (年龄范围14～75岁) , 有25例为纯小脑损害表现, 2例具有脑病和感觉性神经病, 另1例表现为边缘性脑炎。小脑症候为亚急性进行性, 只有1例表现为轻度慢性进展。13例做腰穿的患者CSF均有轻度细胞数增高 (平均50×106·L-1,参考区间14～150×106·L-1) 。
2012年deGraaff等报道11例, 女：男=4：7, 平均年龄50岁 (年龄范围12～75岁) , 表现为亚急性重度躯干和肢体共济失调。头颅MRI仅1例小脑萎缩, 1例为白质病变。2015年Probst等报道38例, 1例未见肿瘤, 1例随访丢失, 其余均为淋巴瘤。
所以, Tr抗体小脑共济失调具有肿瘤相关性, 5%的副肿瘤性小脑变性Tr抗体呈阳性,在Tr抗体阳性的患者当中, 绝大多数患者 (90%) 发现HD。
Tr抗体在其他PCD和非霍奇金淋巴瘤中阴性, 少数可以在有HD但没有神经系统症状的患者中出现。多数患者先出现PCD, 后出现HD, 诊断间隔期平均为3.5～5个月 (范围0～24月) ;少数患者先有HD, 后出现共济失调, 这类患者Tr抗体阳性常预示HD复发。
HD放疗可以终止神经疾病的进展。Graus等放疗或者化疗治疗HD完全缓解随访46个月 (范围12～52月) , 神经系统症状缓解或者稳定,但遗留小脑萎缩, 也有相当的共济失调症状残留。1例患者激素治疗2个月后完全缓解。Bernal等发现40岁以下的患者43%完全缓解, 40岁以上5%部分缓解。
从该病例来看, 患者的血及CSF副肿瘤相关抗体对诊断十分重要, 同时, 需定期随访患者, 关注患者的血常规、血生化等检查, 定期排查肿瘤, 尤其是血液科肿瘤。
病例19：多系统萎缩C型
选取2010年1月—2018年1月经内科诊治的MSA-C患者12例作为研究对象, 均符合2008年Gilman等发布的第2版MSA诊断标准。12例患者中, 男9例, 女3例, 发病年龄52-68 (56.7±2.1)岁, 均为隐匿起病, 明确诊断时病程1.5-7 (3.9±1.2) 年。均无遗传病家族史, 无毒物接触史, 无特殊个人史。
1.2 临床表现
患者均以小脑症状为突出表现:均有肢体笨拙、动作不稳准、步态异常、平衡障碍等小脑性共济失调的表现;言语改变者8例, 主要为语速变慢、语调略显尖细, 尾音延长;旋转眼震3例, 水平眼震1例, 眼震细小、非持续性, 偏侧凝视时为著。
12例患者均伴有不同程度的自主神经系统症状, 排尿障碍9例 (男8例) , 主要表现为排尿困难、尿频、尿不尽;性功能障碍8例 (均为男性) , 均于病程早期出现;体位性低血压9例, 多汗3例。4例患者伴有肌张力轻度增高及间断单肢震颤, 症状不典型。以共济失调为首发症状者5例, 以自主神经功能障碍为首发症状者7例。
1.3 辅助检查
1.3.1实验室检查:
常规检验如血常规、肝肾功能、电解质、凝血、免疫、感染性疾病筛查等均未见明显异常。
1.3.2影像学检查:
采用西门子3.0T磁共振成像系统 (Siemens德国) , 对12例患者完善头部MR检查。6例患者于T2相显示典型脑桥“十字征” (图1) , 可见脑桥部位“十字形”长T2信号, 其周边为短T2信号, 根据其形态, 又称为“十字面包征”。出现“十字征”的6例患者, 平均病程 (3.2±0.7) 年。此外, MR显示小脑萎缩8例。
1.4 诊治经过及误诊情况
MSA病程早期临床症状不典型, 且常同时出现多部位受累, 故早期易误诊误治。由于以行走不稳为主要表现, 7例患者于病程初期曾被误诊为脑血管病。8例患者因排尿困难、性功能障碍反复就诊于泌尿外科。9例出现体位性低血压的患者中, 仅有2例患者因注意到同时合并其他系统症状而于神经内科早期诊治, 其他患者均以血压偏低而反复就诊于心内科, 延误了诊断时机。
1.5 治疗与预后
迄今为止, MSA仍无有效治疗方法, 尚无循证医学证据支持某种西药或中医药可显著改善预后, 目前发病后以对症处理为主。对影响患者日常生活的最主要症状予以对症治疗, 如以巴氯芬改善肌张力增高, 以盐酸米多君改善体位性低血压症状。但对最核心的症状共济失调, 尚无有效治疗方法。
即使给予对症处理, 常疗效欠佳, 且未能阻止病情的进展趋势, 未能改变最终的死亡结局。
图1：MR示MSA-C脑桥“十字征”
1.6 追踪随访
对2010年1月—2013年1月诊治的患者4例已完成﹥5年的随访, 死亡3例,发病至死亡的病程分别为:6年3个月、7年10个月、5年8个月, 死亡原因为肺部感染、泌尿系感染等并发症。1例存活患者目前病程为6年5个月, 已卧床, 鼻饲饮食, 合并肺部感染, 整体状况较差。
2013年1月后诊治患者尚未出现死亡病例, 其中6例患者症状已加重至卧床, 1例患者需借助轮椅活动, 1例患者需拄拐行走。患者随病程延长、临床症状逐渐进展加重。
2 讨论
MSA-C型以共济失调、步态异常、言语改变等小脑症状为突出表现, 常伴有不同程度的排尿困难、体位性低血压、性功能障碍、肌张力增高等多系统损害, 因发病率低、病程早期症状不典型、伴随症状多样化, 对临床诊治带来困难和挑战。
本组病例中MSA-C患者均为中年以后起病, 在动作笨拙、行走不稳等症状较轻微时易被认为与年龄增长相关, 患者及家属常描述为行动不便、头晕等非特异性症状而未引起重视。
此外, 行走不稳等共济失调的症状与脑血管病的某些临床表现类似, 本组部分患者有高血压、高脂血症、糖尿病等病史, 患者在发病初期误认为其症状与动脉硬化、缺血等因素相关而延误诊治。
如经详细询问病史及查体, 根据隐匿起病、慢性进展, 伴有自主神经功能障碍等多系统损害的特点, 加之影像学检查无相关梗死病灶, MSA可与脑血管疾病鉴别。此外, 还需根据发病年龄及家族史, 与脊髓小脑性共济失调等遗传性疾病相鉴别。
病例20：颈椎后纵韧带钙化症
男, 75岁。因“四肢麻木、行走不稳1 d”于2012年9月25日入院。患者1 d前晨起后感到双上肢麻木, 以末端为著, 伴颈部不适。下午骑自行车外出, 逐渐出现双下肢麻木、行走不稳, 如踩棉花感;并有大小便感觉异常。
既往有高压病史12年, 糖尿病8年, 长期服用降血压、降糖药, 血压、血糖控制好。有“冠脉支架置入”史, 术后一直服用“阿司匹林”及“立普妥”。
查体:四肢肌力正常;双上肢对称性痛温觉减退 (C5-7) , 末端严重, 双下肢对称性痛温觉减退, 双膝以下严重;触觉存在, 震动觉消失;四肢腱反射减弱;双侧指鼻试验及跟-膝-胫试验欠稳准, Romberg征 (+) 。颈椎CT示颈椎3~6节段后纵韧带钙化, 压迫脊髓。
诊断:OPLL、脊髓压迫症。
给予甘露醇、甲泼尼龙、弥可保及颈托固定治疗。随访5个月, 患者四肢麻木及行走不稳有好转。
2 讨论
颈椎后纵韧带骨化(Ossification of posterior longitudinalligament,OPLL)是一种病因尚未明确的病理现象, 表现为颈椎后纵韧带内异位骨的形成, 其预后差异很大。临床可表现为偏瘫、截瘫、四肢瘫、单侧或双侧肢体感觉障碍、大小便障碍、共济失调等;也可无临床症状, 在头位突然改变时发病;容易误诊为脑血管疾病。
本例患者急性起病, 临床表现为四肢麻木 (以远端明显) , 伴行走不稳及大小便功能障碍;无脑神经损害及锥体束损害体征, 肌力正常, 符合OPLL的诊断。
本病容易误诊为脑干脑炎、小脑病变、亚急性联合变性、Guillain-Barre综合征、急性脊髓炎等。
因病变位于高颈段, 易引起呼吸衰竭, 应引起重视。对怀疑OPLL的患者, 应及时行颈部CT或MRI检查尽早明确诊断。本病根据病情可内科治疗或外科手术治疗, 但手术的风险较大, 需谨慎掌握适应症。
病例21：慢性汞中毒
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