绒毛膜癌脑转移伴脑出血一例
绒毛膜癌是一种恶性妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblast neoplasia，GTN）。其为可医治的妇科肿瘤，但有近10％的患者预后较差，尤其是发生转移时。脑是绒毛膜癌转移的部位之一，其中有约60％的脑转移患者继发脑实质内出血。菏泽市立医院于2017年11月收治1例绒毛膜癌脑转移并发脑出血的患者，现报道如下。
病例资料
患者女，40岁。突发头痛起病，头痛以前额部为主，呈针刺样，伴有恶心及呕吐。夜间急诊入院后行头颅CT检查显示右侧枕叶出血（图1A）。既往曾有头痛病史，未行特殊检查。孕产史：妊娠5次，生产3次；生育史：存活3个，流产2个（G5P3L3A2）。其中长女11岁，长子9岁，次子5岁；首次流产为10年前，第2次流产为8年前，2次流产均为怀孕后劳累所致，均使用药物流产，未刮宫，无葡萄胎受孕史。1年前常规查体行子宫及附件彩色多普勒超声检查，提示宫颈囊肿。入院体检：意识清楚，精神较差，查体配合，格拉斯哥昏迷评分（GCS）15分，双眼视物时感模糊。考虑患者为中年女性，既往无高血压病史，不能排除血管畸形或烟雾病等脑血管疾病，因此未于夜间急诊开颅手术。入院后第2天给予数字减影血管造影（DSA）检查，示右侧大脑后动脉末端分支血管异常染色（图1B），当时诊断为“颅内动静脉畸形”。患者头痛症状有所加重，于造影后立即行开颅手术，清除血肿、切除病变，术中于血肿后上缘见一1cm×1cm×1cm的病灶（图1C），血供丰富，完整切除病变，严密缝合硬脑膜，骨瓣复位。术后患者头痛症状明显减轻，仍存在双眼视物模糊，复查头颅CT提示血肿清除（图1D）。病理提示切除的脑组织为绒毛膜癌脑转移（图1E，F）。然后完善相关检查。其中血清人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotrophin，β-HCG）含量为12015.31mIU/ml；肺部CT显示右肺中叶有一个2.2cm×1.5cm的结节（图1G）；盆腔彩超显示宫颈处有一个0.8cm×0.7cm的囊肿，盆腔CT平扫及强化显示子宫前壁略低密度灶，最大截面为3.7cm×1.6cm；头颅MRI平扫及强化检查未见肿瘤信号。手术后第3周开始行首次化疗，采用紫杉醇+顺铂（TP）方案，首次化疗后复查血清β-HCG为100369.21mIU/ml。半年共进行6次化疗，方案包括：氟脲苷+放线菌素D+长春新碱（FAEV）+甲氨蝶呤鞘内往射、环磷酰胺+长春新碱（EMA-CO）、足叶乙苷+甲氨蝶呤+放线菌素D/环磷酰胺+长春新碱（EMA/EP）、TP联合化疗方案，期间曾出现化疗药物耐药，并多次出现骨髓抑制，给予及时调整化疗方案，最终血清β-HCG降至706.30mIU/ml。目前患者一般情况良好，准备下一周期化疗。
讨论
GTN是一种有多种表现形式和具有潜在转移性的肿瘤，包括葡萄胎、侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌和胎盘部位滋养细胞肿瘤，其中绒毛膜癌是妊娠滋养细胞肿瘤的恶性形式，可引起HCG的增高。绒毛膜癌可分为妊娠性绒毛膜癌和非妊娠性绒毛膜癌，其中非妊娠性绒毛膜癌较为少见，其多存在于混合性干细胞肿瘤中，男性睾丸肿瘤中可包含绒毛膜癌。西班牙学者曾诊治过1例19岁男性患者，右侧睾丸有直径>20cm的肿物，活组织检查病变为混合性干细胞肿瘤，含有90％内胚窦瘤、5％绒毛膜癌、5％畸胎瘤；该患者出现脑内血肿，行开颅手术治疗，术后病理符合睾丸肿瘤脑转移，但绝大多数是绒毛膜癌定植于颅内动静脉畸形的血管巢中。妊娠性绒毛膜癌和非妊娠性绒毛膜癌在组织形态上是相同的，无法通过组织形态学进行区分，可通过DNA多态性分析，排除非母系DNA的存在进行区分。
已有文献报道，近30％的绒毛膜癌患者发生转移，在早期即可通过血液转移至肺（80％）、阴道（30％）、盆腔（20％）、肝脏（10％），以及胃肠道、脾、肾等。脑转移在妊娠性绒毛膜癌和非妊娠性绒毛膜癌中有较大差异，其中有葡萄胎受孕史的GTN患者发生脑转移的概率较低。有研究表明，在22000例葡萄胎受孕史的患者中，仅有1例发生脑转移；而在非妊娠性绒毛膜癌患者中，有将近20％的患者发生脑转移。脑转移可分为同步性转移和迟发性转移，迟发性脑转移可发生在原发肿瘤缓解后的数年后，这也提示了该肿瘤的侵袭性。绒毛膜癌脑转移多发生于肺转移之后，可诱发脑实质内血肿或硬脑膜下血肿，这类患者通常需要急诊处理。
绒毛膜癌脑转移的治疗首选手术和化疗，放射治疗仍存在争议。对于出现继发性颅内血肿，有占位效应者应先行开颅手术，然后尽早辅助化疗。绒毛膜癌是化疔敏感性肿瘤，妊娠性绒毛膜癌对化疗较非妊娠性绒毛膜癌更为敏感。常用的化疗方案有EMA-CO（依托泊苷、氨甲蝶呤、放射菌素D、环磷酰胺、长春新碱）方案、MEA（氨甲蝶呤、依托泊泞、放射菌素D）方案、EP-EMA（依托泊苷、顺铂、氨甲蝶呤、放射菌素D）方案、TP/TE（紫杉醇、顺铂、依托泊苷）方案。本例患昔首次化疗采用TP方案，效果可靠，减少化疗的不良反应。另外，日本学者使用高浓度化疗药物结合自体外周血干细胞移植治疗绒毛膜癌获得较好的效果。鞘内化疗较传统化疗有更大的创伤性，可引起较严重的并发症，如颅内感染和化疗相关性功能障碍。放射治疗包括全脑放疗和妒体定向放疗，尽管全脑放疗可减少复发率，但具有急性和慢性的不良反应。
绒毛膜癌脑转移预示着较差的预后，有较高的病死率，并且缺少最佳的治疗方案，非妊娠性绒毛膜癌较妊娠性绒毛膜癌预后更差。早期发现脑转移，通过手术切除病变，可改善预后，改善神经系统功能，减少颅内出血概率。导致较差预后的主要原因是临床表现的多样性和非特异性而不能做出早期诊断。非妊娠性绒毛膜癌有较高的脑转移率，应常规对该类患者进行脑部检查。血清β-HCG的水平可对绒毛膜癌的诊断和预后提供一定参考价值，是预测预后和复发的良好指标