看图识病（97）：头痛和精神混乱

58岁男性，患有头痛和6个月的进行性精神混乱史。

图例：轴向（A）和冠状（B）FLAIR图像显示，累及包括双侧海马的内侧颞叶的对称增加的信号。ADC图（C）显示了促进扩散。PETCT，轴位图像（D）显示左肺周围肿块和纵隔腺病变，摄取增加。

答案: 副肿瘤边缘系统脑炎

副肿瘤综合征 (paraneoplastie syndmme，PNS) 是由于恶性肿瘤造成的远隔表现，与肿瘤自身的侵犯与转移无关，目前认为其发生可能与免疫介导机制相关。

副肿瘤性边缘叶脑炎 (paraneoplastic limbie encephalitis，PLE) 是一种罕见的由恶性肿瘤导致的远隔性神经系统PNS，与肿瘤转移、代谢紊乱、营养缺乏、感染、凝血障碍、肿瘤治疗毒副作用等无关，其发生可能与抗神经元抗体相关源T淋巴细胞介导为主的一种自身免疫反应有关；选择性地影响边缘系统结构，包括海马、下丘脑和杏仁核，常表现为急性或亚急性加重的神经功能损害；PLE的发生多数与肺癌，尤其是小细胞肺癌 (small cell lung cancer，SCLC) 相关。

PLE为罕见病变，发病率未见报道，结果显示PLE在SCLC中发生率为0.842%，由于可能存在漏诊及误诊，该数据可能被低估。

PLE以急性或亚急性心境和行为改变、短期记忆问题、复杂-部分性癫痫发作和认知功能障碍为特点，也可能发生下丘脑功能障碍，表现为过热、嗜睡和内分泌异常。约2/3的边缘叶脑炎患者发生神经系统多灶性受累 (如脑脊髓炎) 。

PLE的诊断依据欧洲工作网制定的诊断标准:

(1) 急性或亚急性 (数天或最长达12周) 起病的癫痫发作、短时记忆丧失、意识混乱和精神症状；

(2) 边缘系统受累的神经病理学证据或影像学证据；

(3) 除外其他病因所致的边缘叶功能障碍，包括肿瘤脑转移、代谢性脑病、放射性脑炎、脑血管病、颅内感染、凝血障碍、化疗不良反应等；

(4) 出现神经系统症状5年内证实肿瘤的诊断或出现边缘叶功能障碍的典型症状时伴极具特征性的肿瘤抗体阳性。

与PLE有关的最常见的肿瘤是肺癌 (尤以SCLC多见) ，其他如精原细胞瘤、睾丸肿瘤、胸腺瘤、乳腺癌和霍奇金淋巴瘤亦可引起。神经系统症状通常在肿瘤发现的数周或数月之前出现。

神经系统PNS的诊断从策略上可以归纳为两步:首先确定边缘叶脑炎，然后寻找肿瘤证据并除外其他病因。对于具有典型边缘叶脑炎症状的患者，尤其是中年吸烟男性，无论是否合并呼吸道症状都应考虑肺癌的可能，应积极寻找肿瘤证据。

SCLC相关的边缘叶脑炎特征性血清副肿瘤抗体包括Anti-Hu(ANNA-1) 、Anti-Ri (ANNA-2) 、Anti-CV2/CRMP5，部分特征性副肿瘤抗体包括Anti-Zic 4和AntiPCA2。

大多数SCLC患者的血清和脑脊液中有抗-Hu抗体，这些抗体阳性的患者出现副肿瘤性脑脊髓炎其他表现的比例更高。有研究报道了73例抗Hu抗体阳性的PNS患者，其临床类型包括感觉神经病 (55%) 、小脑变性 (22%) 、边缘性脑炎 (15%) 和脑干脑炎 (16%) ，23%伴有自主神经功能障碍如胃肠动力障碍 (14%) ；85%的患者发现肿瘤，其中77%为肺癌。

根据既往的报道，抗Hu抗体检测对诊断PNS及其相关肿瘤具有较高的特异性 (95%-100%) 和敏感性 (80%以上) 。

PLE的脑脊液检查包括细胞计数、蛋白和葡萄糖检测、病原学、细胞学等筛查。副肿瘤性脑炎的脑脊液检查最常见蛋白轻度升高 (<100 mg/dL) ；少数患者有轻度淋巴细胞增多和/或更显著的蛋白升高。

PLE患者脑电图可显示单侧或双侧颞叶慢波或快波。常见非特异性脑电图异常包括局灶性或泛发性缓慢、癫痫样活动和周期性单侧性癫痫样放电 (periodic lateralized epileptiform discharges，PLEDS)。这种活动在颞叶区域最大。

脑MRI有助于排除脑血管事件或转移性疾病以及其他疾病。PLE的特征性MRI发现包括在受影响的大脑区域 (即单或双侧颞叶和/或脑干) FLAIR或T2加权像上的高信号；有时皮质下区域和小脑也受到影响。但这些MRI表现对疾病的诊断无特异性。PET在急性期有可显示内侧颞叶的高代谢，较MRI更灵敏，同时还可在发现肿瘤、评估肿瘤方面起一定作用。

在确诊边缘叶脑炎后，患者应及时进行隐匿性恶性肿瘤筛查。大多数PLE潜在肿瘤为SCLC，因此应优先选择胸部影像学检查。影像学 (胸部X线、胸部CT、PET/CT等) 对原发肿瘤的发现均具有积极意义。纤维支气管镜检查是获取病理诊断的有效方法。

尽管目前尚无针对PLE患者的免疫治疗对照研究，对于正在接受肿瘤治疗的患者，免疫抑制治疗 (糖皮质激素、IVIG和血浆置换) 或可有效。当其他免疫治疗无效时，环磷酰胺或利妥昔单抗可能有效。对于已除外感染，具有特征性临床和放射学表现的患者，其免疫抑制治疗的开始不必等待肿瘤诊断或抗体表征结果。伴有癫痫发作的患者应使用抗癫痫药物 (antiepileptic drugs，AED) 控制症状，大多数患者在接受系统治疗后不需要长期AED治疗。

PLE患者的总体预后高度可变，取决于原发肿瘤类型、分期及神经综合征的严重程度。延误诊断和治疗与较差预后有关。积极的抗肿瘤治疗比免疫抑制治疗