益生菌在治疗糖尿病中的潜在价值

自出生就开始在我们体内定殖的共生微生物在宿主的新陈代谢、健康以及疾病中发挥重要作用。糖尿病的发病率逐年增长，然而针对这种疾病的解决方案还有待开发。糖尿病与肠道菌群紊乱之间的联系是令人信服的，特别是因为益生菌已经被证明在纠正糖尿病患者的代谢紊乱中有一定的好处。益生菌最近被发现在诸如自身免疫病、炎症和过敏性疾病中都有广泛应用。益生菌在糖尿病中的作用主要通过降低空腹血糖和胰岛素水平。然而，不同研究也存在着差异，包括使用的益生菌菌种、益生菌剂量以及疗效大小等。基于益生菌在动物模型和人类临床试验中对糖尿病作用的充分认识，结合其优良的耐受性，在临床上值得探索益生菌在治疗糖尿病中的应用。

我们在出生时，细菌就进入人体，到2-3岁时其多样性和数量接近成人的水平，其数量与人体细胞数量相当（以前认为是人体细胞数量的10倍），它们与人类宿主互惠互利、和谐共生。从这个庞大的数字来看，肠道菌群可以被称为是一个单独的内分泌器官。这些从出生开始逐渐建立起来的微生物群影响着身体的功能。几乎所有与外界环境接触的器官都携带有共生微生物，比如胃肠道、皮肤、唾液、口腔黏膜和眼结膜，而结肠拥有的细菌数量最多。这些细菌能够在肠道内产生维生素、维持阴道酸性pH值、防止病原菌的生长。代谢组学研究表明这些细菌对重要的生化反应和代谢途径有显著的影响。研究还表明微生物在一系列疾病中的作用，如腹泻、细菌性阴道病、过敏和自身免疫性疾病，包括克罗恩病、溃疡性结肠炎和肠易激综合征。肠道也通过细菌与中枢神经系统疾病相联系，如抑郁和焦虑等。

代谢综合征和糖尿病是非常重要的疾病。抗生素的广泛使用、卫生条件的改善以及缺乏纤维和其它益生元的精加工食品，改变了我们的正常菌群。这种菌群的改变或菌群失调与许多代谢疾病有关，比如糖尿病、肥胖、高血压和血脂异常。

肠道菌群与糖尿病之间的联系

糖尿病患者和健康对照的肠道菌群差异

肠道微生物与人体健康的关系日益得到认可。健康的肠道菌群在很大程度上有助于维持宿主的整体健康。正常的肠道菌群具有参与宿主营养代谢、药物代谢、维持肠道黏膜屏障完整性、免疫调节和保护机体免受病原体感染等功能。

研究表明肥胖和2型糖尿病与肠道菌群失调有关。肠道细菌是肥胖和代谢相关疾病易感性的重要决定因素。肠道细菌也可通过促进慢性炎症状态影响肥胖。

肥胖动物模型将肠道菌群组成的变化与肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病的发生通过多种机制联系起来，比如增加从食物中获取的能量、改变脂肪组织和肝脏中的脂肪酸代谢和组成、调节肠肽YY和胰高血糖素样肽的分泌、激活脂多糖-Toll样受体4信号通路以及调节肠道屏障完整性。

研究也发现，2型糖尿病患者和非糖尿病的成人之间的肠道菌群是完全不同的。肠道细菌组成和功能的紊乱可导致胰岛素抵抗，从而增加了2型糖尿病的风险。在2型糖尿病患者中可见肠道菌群失衡和机会致病菌的增加以及产丁酸的细菌减少。

肠漏、炎症、葡萄糖和胰岛素代谢之间的联系

炎症和胰岛素抵抗时肠道通透性的增加，会导致整个细菌以及它们的代谢产物穿过肠道上皮进入血液循环。革兰氏阴性细菌壁上的脂多糖（LPS）通过渗漏的肠道黏膜进入血流，可引起代谢性内毒素血症、炎症、葡萄糖代谢受损、胰岛素抵抗、肥胖，导致代谢综合征、2型糖尿病和其它疾病的发生。

食物不耐受（过量的脂肪、精制碳水化合物或果糖）可以改变胃肠道菌群。当细菌随着肠道渗透性的增加而进入到血液循环时，可引发免疫反应。下丘脑胰岛素抵抗的增加通过降低饱腹感而增加了食物的摄入，最终导致体重增加。胰岛素敏感的器官随之发生的炎症和免疫细胞浸润会诱导胰岛素抵抗，导致肥胖表型。

菌群失调以及由此导致的LPS水平升高会导致慢性炎症。其中所涉及的机制可以改变肠道共生微生物的比例，降低肠道黏膜中的粘附蛋白和紧密连接蛋白的表达，从而导致肠道通透性增加和LPS的易位。1型糖尿病患者肠道微绒毛的厚度以及微绒毛之间的间隙发生了变化，紧密连接的厚度也降低。除了LPS，细菌组分也可以通过肠道屏障扩散，与模式识别的Toll样受体结合，调节先天性和适应性免疫。在另一项研究中，研究发现高脂诱导的糖尿病小鼠模型中，起源于肠道的活性细菌会易位到血液和脂肪组织，引起轻度炎症。 由于细菌LPS引起的代谢性内毒素血症可以导致高血糖、高胰岛素血症和胰岛素抵抗，而LPS的这些作用是通过CD-14受体调节的。

一项对2型糖尿变女性患者的研究发现，与血糖正常的对照相比，这些患者的肠道菌群组成和功能明显不同，这意味着肠道菌群或可以作为预测2型糖尿病的风险因素。Apelin是一种可能恢复胰岛素敏感性的分子，它可以通过提高骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的吸收来降低葡萄糖水平。

支持益生菌治疗糖尿病的临床前研究证据

根据世界卫生组织的定义，益生菌是指摄入一定数量后，可对宿主健康产生有益作用的活的微生物。近几十年来，对益生菌进行了大量的研究，大多数益生菌菌株都属于乳酸菌，可以将糖转化为乳酸，从而通过创造酸性环境来抑制病原菌的生长。一些临床前实验表明益生菌具有潜在的治疗糖尿病的作用。

益生菌改善上皮屏障功能

在上皮细胞模型中，乳酸菌可以通过增加粘附蛋白的水平来增强上皮细胞的屏障功能，包括β-连环蛋白和E-钙粘蛋白。它们还可以通过刺激一种蛋白激酶来稳定E-钙粘蛋白/β-连环蛋白复合物。

益生菌减少肠道中病原菌的粘附和向脂肪组织的易位

在高脂饮食诱导的糖尿病小鼠模型中，经过4周的高脂饮食后，肠道中大肠杆菌的数量显著增加。当对菌株进行放射性标记后，同一种细菌的追踪也发现它们从肠道到血液和肠系膜脂肪组织的易位。每天补充动物双歧杆菌，持续一个月后，小肠黏膜和脂肪组织中的肠杆菌科的细菌数量显著减少。

益生菌调节免疫分化

约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）可以诱导肠系膜淋巴结中辅助性T细胞Th17的分化，从而使糖尿病易感的大鼠对1型糖尿病的发生具有免疫性；而另一组不能诱导Th17细胞分化，最终发生1型糖尿病。补充动物双歧杆菌可以减少肠系膜脂肪组织肝脏和肌肉中促炎症细胞因子的表达，比如TNF-α、IL-1β、Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子和IL-6。

益生菌使胰岛素敏感性恢复正常

给高脂饮食诱导的糖尿病小鼠补充双歧杆菌一个月可以纠正葡萄糖代谢的异常，包括降低空腹胰岛素水平、改变葡萄糖耐量试验中葡萄糖波动、增加葡萄糖周转率。在2型糖尿病遗传小鼠模型中，每天补充加氏乳杆菌（Lactobacillus gasseri）两次，持续12周，可以显著降低空腹血糖和餐后血糖的水平。

支持益生菌治疗糖尿病的临床研究证据

对血糖参数的影响

益生菌在糖尿病患者以及健康个体中的临床试验也表明益生菌在治疗糖尿病中的潜在作用。

一项对关于脂质谱、空腹血糖、胰岛素抵抗指数和糖化血红蛋白的随机对照试验的荟萃分析表明，益生菌可以降低空腹血糖和糖化血红蛋白水平，提高稳态模型评估的胰岛素抵抗指数，表明益生菌可能可以改善2型糖尿病的血糖控制和脂质代谢。

非酒精性脂肪肝被认为是代谢综合征的肝脏表现，与糖尿病具有相似的发病机制。一项荟萃分析表明益生菌可以显著降低非酒精性脂肪肝患者的胰岛素抵抗指数。

对氧化应激和炎症参数的影响

益生菌可以改善2型糖尿病患者的抗氧化状况。研究表明益生菌可以下注提高谷胱甘肽过氧化物酶和红细胞超氧化物歧化酶等抗氧化酶的水平。在一项研究对72名2型糖尿病和非酒精性脂肪肝患者的研究中，补充益生菌30天可以显著降低IL-6、IL-8、IL-1、IFN-γ和TNF-α的水平。在2型糖尿病患者的临床研究中，益生菌和益生元合用可以显著降低对高敏C反应蛋白的水平。

益生菌已经被证明可以有效地治疗感染性腹泻、慢性炎症性肠病、乳糖不耐症和过敏等疾病。我们都知道病原菌和慢性低度炎症之间的关系，炎症也会导致胰岛素抵抗。临床试验表明，通过益生菌干预恢复正常的肠道菌群可以改善血糖参数。乳酸菌和双歧杆菌是最常用的益生菌。不同的益生菌有着不同的作用方式，有的研究表明益生菌可以改善疗效，但也有一些试验表明益生菌对血糖参数没有显著影响。这可能是由于剂量差异和持续时间的差异造成的

虽然关于益生菌治疗糖尿病的证据还很有限，但是一些强有力的临床前证据和临床证据以及益生菌的无副作用表明，益生菌作为治疗糖尿病的辅助试剂是值得推荐的。为了达到最佳的效果，需要进一步的研究以选择精确的菌株和治疗剂量。