膳食纤维在疾病预防中的作用
前几天，我们探讨了膳食纤维的类型及其对肠道菌群的影响以及它们潜在的健康益处（详见：全面了解膳食纤维，默默无闻的菌群健康守护者）。今天我们将探讨膳食纤维在一些常见疾病中的预防作用。
心血管疾病
心血管疾病是全球成年人发病率和死亡率的主要原因。心血管疾病的一个主要风险因素是血清胆固醇的增加。血清胆固醇的水平受到三种不同途径的调节：吸收、合成和排出。身体通过平衡膳食胆固醇水平、胆固醇的从头合成和过量胆固醇的排出来维持胆固醇的体内平衡。胆固醇是由乙酰辅酶A经过一系列的反应合成的，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）催化的反应是其主要的调控步骤。此外，胆固醇也可以通过低密度脂蛋白受体调节的低密度脂蛋白胆固醇的内吞作用从血液循环中获得。另一方面，多余的胆固醇在高密度脂蛋白的帮助下，通过一种叫做胆固醇逆向转运的过程从肝外组织转运到肝脏进行代谢，由胆汁排出体外。低密度脂蛋白/高密度脂蛋白的比率被认为是心血管疾病的主要风险评估因素，进一步说明了胆固醇在心血管疾病中的作用。降低血清胆固醇水平是维持心血管健康的主要策略之一。
高纤维饮食可以通过多种机制降低血清胆固醇，从而预防心血管疾病。可溶性膳食纤维可以干扰膳食胆固醇的吸收。然而，这并不是膳食纤维降低胆固醇的唯一原因，因为外源性胆固醇只占人体胆固醇的约四分之一，吸收的显著变化只会导致血液胆固醇水平的较小变化。膳食纤维还可通过肠道微生物发酵过程中产生的短链脂肪酸调节胆固醇代谢。
膳食纤维发酵产生的短链脂肪酸主要有乙酸、丙酸和丁酸，它们从结肠吸收。丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，但不是胆固醇稳态的关键。乙酸和丙酸吸收进入门脉循环后在肝脏中代谢。丙酸可以通过降低肝脏中参与胆固醇合成的关键酶的活性来降低胆固醇的合成。乙酸在胆固醇稳态中的作用仍有争议。乙酸可以转化为乙酰辅酶A，这是一种合成胆固醇和脂肪酸的底物，所以认为可以增加胆固醇的合成。然而，有研究报告称，补充乙酸可以降低人类的高胆固醇血症。动物模型研究表明乙酸可以降低胆固醇合成关键酶的活性，增加胆固醇7α-羟化酶的活性，胆固醇7α-羟化酶负责将胆固醇转化为胆汁酸。当乙酸作为主要的合成底物时，丙酸可以作为肝脏胆固醇合成的一种有效抑制剂。因此，高纤维饮食后产生的短链脂肪酸即使增加了胆固醇合成底物的可用性，但是不会增加血清胆固醇的水平。
某些膳食纤维中存在的β-葡聚糖已被证实能够降低总胆固醇，主要是低密度脂蛋白胆固醇。β-葡聚糖降低低密度脂蛋白胆固醇的机制是由于其胆汁酸结合特性。β-葡聚糖可以增加胆汁酸从身体的排出，导致补偿性上调胆固醇7α-羟化酶，从而使胆固醇向胆汁酸的转化增加。胆汁酸代谢也受到肠道菌群的调节。胆盐水解酶存在于各种肠道细菌物种中，比如拟杆菌、梭菌、真杆菌、乳酸杆菌和双歧杆菌，它们能够水解胆盐，干扰其通过肠肝循环再吸收。同时，胆盐水解形成游离胆汁酸，游离胆汁酸可以与胆固醇形成复合物共沉淀下来，从而降低胆固醇含量。因此，膳食纤维不仅干扰胆固醇和胆汁酸的吸收，而且通过产生短链脂肪酸降低胆固醇的合成，从而调节胆固醇的代谢。
炎症性肠病
肠道不断受到各种来自饮食和环境的抗原的攻击。为了应对这种攻击，需要一个精细调节的宿主免疫系统区分黏膜部位的有利抗原和不利抗原，从而帮助抗原耐受或消除。肠道黏膜稳态的破坏可能导致黏膜免疫的紊乱，从而导致进行性炎症性疾病的发生，特别是炎症性肠病，包括克罗恩病和溃疡性结肠炎。克罗恩病是一种在胃肠道的任何部位均可发生的炎症性疾病，但回肠末端受影响最大。溃疡性结肠炎以结肠黏膜炎症为特征，可通过结肠切除术进行治疗。炎症性肠病是肠黏膜免疫反应不恰当激活的结果，肠道菌群在炎症性肠病的启动、维持和表型决定中发挥作用。肠道菌群紊乱引起激活致病性T细胞的抗原刺激，最终导致慢性肠道炎症。患者肠道中的双歧杆菌、黏液真杆菌（E. limosum）、嗜黏蛋白阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila，大家熟知的Akk菌）和梭菌簇XIVa等细菌物种的丰度可以作为炎症性肠病的潜在生物标志物。各种基于肠道微生物的治疗策略，包括益生菌、益生元和粪菌移植等，表现出治疗炎症性肠病的巨大潜力。
膳食纤维为肠道有益微生物的生长和繁殖提供能量。补充低聚果糖可以增加肠道有益微生物的比例，比如乳酸杆菌和双歧杆菌，同时伴随着抗炎症的IL-10水平升高。表达TLR-2和TLR-4的树突状细胞的比例也显著增加，表明黏膜树突状细胞的功能也得到了有益的改变。因此，果聚糖不仅能够有益地调节胃肠道菌群，还能减轻胃肠道症状，增强肠道免疫功能和减少肠道炎症。
麦麸（阿拉伯木聚糖的一种来源）、纤维素和β-葡聚糖等也对炎症性肠病患者有益。研究也报道了麦麸可以帮助预防结肠癌，所以经常使用麦麸对IBD患者可能是有益的。麦芽食品含有富含谷氨酰胺的蛋白质和纤维素、半纤维素和木质素等膳食纤维，可以促进肠道黏膜的生长和修复。这可能涉及谷氨酰胺和膳食纤维之间的相互作用，它们可以发挥协同作用，以减少肠易激综合征患者胃肠道相关的症状。
肠道微生物发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸在炎症性肠病中起重要作用。溃疡性结肠炎患者中，产丁酸的细菌数量有所减少，比如人罗斯氏菌（Roseburia hominis）和普氏栖粪杆菌（Faecalibacterium prausnitzii）。短链脂肪酸通过增加肠道中非致病性微生物的比例来调节肠道炎症。丁酸已经被证明可以调节一系列的生理过程，包括跨肠道上皮的体液运输、改善肠道炎症和氧化应激、增强肠道防御屏障、调节肠道运动。丁酸通过抑制组蛋白去乙酰化酶和促进初始T细胞向调节T细胞的分化来发挥抗炎症和抗肿瘤的作用。丁酸还能通过诱导抗炎细胞因子的产生来改变树突状细胞的成熟。因此，丁酸对肠道黏膜的免疫调节作用可能有助于减轻炎症性肠病的活动性和维持病情缓解。
炎症性肠病患者肠道中的梭菌、乳酸杆菌、双歧杆菌和链球菌的数量有所减少。给患者补充这些细菌可以诱导调节T细胞的产生，抑制肠道炎症，减轻过敏症状。某些细菌菌株，比如乳酸杆菌，通过其细胞壁肽聚糖与宿主树突状细胞相互作用，来促进抗炎症的环境。另一种机制涉及到某些物质的产生，比如干酪乳杆菌产生的lactoceptin，它可以降解多种与细胞迁移相关的趋化因子，从而抑制淋巴细胞的浸润。
癌症
癌症是世界范围内死亡的主要原因之一，它是由调节细胞增殖和凋亡的基因的遗传和表观遗传改变引起的。饮食因素约占所有癌症的三分之一。根据许多流行病学和实验研究，人们通常建议在日常饮食中补充膳食纤维，以降低结肠癌的发生率。
膳食纤维对结肠癌的预防作用可能是由于其直接作用或在细菌发酵过程中产生的有益短链脂肪酸。膳食纤维可以增加粪便体积，稀释粪便致癌物，从而减少致癌物与黏膜细胞的接触。膳食纤维还能帮助排出肠腔内的致癌物，降低结肠中粪便的pH值，从而提供一个健康的肠道环境。pH值的降低可以减少有毒化合物的形成，比如多肽降解产生的氨、胺和酚类化合物，降低结肠中有害细菌的活性。
短链脂肪酸对肠道上皮细胞具有营养作用。乙酸、丙酸和丁酸这三种短链脂肪酸都被证明能够改变肠道内环境平衡，丁酸是主要的影响因素。丁酸通过抑制细胞增殖和刺激细胞分化来促进肿瘤细胞向非肿瘤表型的逆转。给大鼠饲喂抗性淀粉后，肠道丁酸的产生增加，可以减少偶氮甲烷诱导的结肠腺癌的负担。此外，口服产丁酸的溶纤维丁酸弧菌可以增加丁酸的水平，从而减少二甲基肼处理的小鼠结肠和直肠的异常隐窝病灶的形成。这些都表明膳食纤维和肠道菌群在癌症预防中的作用。
丁酸的作用是通过组蛋白去乙酰化酶的转录调控所介导的，导致组蛋白的高度乙酰化，从而改变细胞周期和凋亡调控蛋白的表达。这导致细胞周期依赖性激酶抑制蛋白的转录增加，从而导致细胞周期在G1期停滞。丁酸还可能通过抑制衰变加速因子和促肿瘤转移的金属蛋白酶的表达而对肿瘤细胞具有细胞毒性作用。丁酸还能通过调节血管生成相关的蛋白，比如血管内皮生长因子和低氧诱导因子1α，来抑制肿瘤诱导的血管生成。乙酸和丙酸也具有预防肿瘤发生的作用，它们可以通过类似于丁酸的机制减少人类结肠癌细胞的生长和分化。
慢性炎症是肿瘤形成过程中不可缺少的环节。一些致病性的细菌可以促进炎症和增加癌症发病率。然而，某些有益细菌可以通过产生抗炎症的短链脂肪酸来改变肠道微环境。乙酸可以减少促炎介质的释放，比如肿瘤坏死因子、IL-6，促进外周抗体的产生。同样，丙酸也可以抑制促炎细胞因子的生产和诱导细胞凋亡。除了对细胞增殖和分化的影响外，丁酸在炎症反应中也起着至关重要的作用。丁酸可以抑制NF-κB的活性，这是参与炎症和肿瘤转移过程的主要转录因子，NF-κB的活性降低进一步导致其下游目标的表达减少，比如髓过氧化物酶、环加氧酶-2、黏附分子和炎症性细胞因子。
除了结肠癌，膳食纤维还被认为在预防乳腺癌和其它与雌激素有关的癌症方面发挥作用。全谷物和麦麸中的膳食纤维可以通过与雌激素结合以及帮助胃肠道中雌激素的清除，来帮助预防乳腺癌。此外，膳食纤维还可以通过改变肠道菌群来影响循环中雌激素的浓度，雌激素在这些肠道细菌的作用下被代谢并从体内排出。
肥胖和糖尿病
现在，肥胖和2型糖尿病的发病率已经达到了流行病的程度，在全球引起了越来越多的关注。这些疾病发生的主要风险因素包括久坐不动的生活方式和过多的热量摄入等。大量研究表明，膳食纤维对调节体重和肥胖具有有益作用。富含膳食纤维的饮食可以改善健康体重者和肥胖型糖尿病患者的胰岛素敏感性和葡萄糖耐量。
膳食纤维对肥胖发生的影响是由于其在能量稳态中的作用。膳食纤维低热量，但可以让人产生饱腹感。此外，可溶性膳食纤维可以影响代谢过程。研究表明，可溶性纤维，比如燕麦、β-葡聚糖等，具有治疗糖尿病和肥胖的潜力。β-葡聚糖降低血糖的能力可以归因于延迟胃排空，这可以降低食欲和减少食物的摄入量。在分子水平上，β-葡聚糖可以激活PI3K / Akt信号通路，刺激肝脏中糖原的合成。PI3K/Akt信号通路的抑制参与2型糖尿病的病理发生。
肠道菌群也是肥胖流行的一个关键决定因素。胖人和瘦人的肠道菌群组成差异很大，胖人的拟杆菌门细菌减少，厚壁菌门细菌相应增加。热量限制和胃旁路手术减轻体重可以逆转这一比例。肠道菌群与肥胖有关的另一个证据来自这样一个事实，即无菌动物比拥有正常菌群的同类动物要瘦得多。此外，给无菌动物移植来自胖人的肠道菌群表现出更高的总身体脂肪积累。肠道菌群通过抑制一种叫做禁食诱导脂肪因子的脂蛋白脂肪酶抑制剂，使脂蛋白脂肪酶活性增加，从而增加肝脏脂肪生产，促进脂肪积累。
短链脂肪酸在膳食纤维和肠道菌群之间的关系中处于中心地位，是能量代谢的关键介质。丙酸调节肝脏脂肪生成和糖异生，而乙酸通过转化为乙酰辅酶A成为胆固醇合成的底物。另一方面，丁酸是结肠上皮细胞产生能量的首选底物，对肠道健康有益。肠道糖异生作用对葡萄糖和能量稳态具有有益的影响。丙酸和丁酸可以通过不同的机制刺激肠道糖异生作用。丁酸可通过cAMP依赖的机制诱导参与肠道糖异生的基因表达，而丙酸本身就是肠道糖异生的底物，通过肠脑神经回路激活基因表达。琥珀酸是另一种肠道细菌发酵膳食纤维的产物，它也是肠道糖异生的底物之一。给小鼠肠道定植产琥珀酸的粪便普雷沃氏菌（Prevotella copri）对宿主的新陈代谢具有有益的影响。
丁酸还会影响肠道5-羟色胺的水平，从而影响肠道通透性、通过增加饱腹感调节体重和食物摄入量。
在肥胖个体中，短链脂肪酸通过增加上皮细胞中多肽YY和胰高血糖素原的合成以及使食欲减退的激素瘦素的合成，降低促进食欲的激素胃饥饿素的水平，来增加能量消耗和饱腹感。短链脂肪酸受体GPR43/FFAR2和FFAR3/GPR41在肠道内分泌L细胞中表达，刺激多肽YY和胰高血糖素样肽-1的释放，这是使食欲减退和促进胰岛素分泌的肠道激素。FFAR2主要由丁酸和乙酸激活，促进肠道分泌胰高血糖素样肽-1，抑制脂肪组织中的脂肪积累，导致胰岛素敏感性增加。乙酸还可以通过激活三羧酸循环，改变下丘脑食欲调节神经肽的表达谱，从而降低食欲。总之，结肠中短链脂肪酸的增加可以刺激不同器官和组织部位的大量激素和神经信号，从而逐渐抑制食欲和能量摄入。
肥胖和2型糖尿病中的胰岛素抵抗是由肥胖相关的低度炎症引起的。肠道菌群通过产生LPS影响肠道的炎症过程。LPS是由致病菌产生的代谢性内毒素，通过激活先天免疫系统而引起炎症。健康人体的全身性LPS水平很低，但是在肥胖者体内的浓度却增加了，这就是代谢性内毒素血症。短链脂肪酸可以抑制NF-κB的活性，进而导致促炎症因子的产生下降，从而减少胰岛素抵抗和改善2型糖尿病。
肠道菌群可以发酵膳食纤维产生短链脂肪酸发挥有益作用，膳食纤维也可以通过影响肠道菌群的组成而发挥健康益处。给2型糖尿病患者补充大量不同的膳食纤维可以选择性地促进一组产短链脂肪酸的肠道细菌的富集，从而降低血糖。这一组细菌的多样性和丰度越高，患者的糖化血红蛋白水平改善越多，也就是血糖改善越好。
非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝是指无过量饮酒史和排除其它明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征，病理过程由轻到重包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化4个阶段。关于非酒精性脂肪肝的发病机制，“二次打击”学说被广泛接受。第一次打击是胰岛素抵抗导致脂肪堆积，进而导致肝脏脂肪变性；第二次打击是不同的肝脏病原体引起的氧化应激和促炎细胞因子的增加导致肝细胞损伤。然而，最新的研究发现，肠道菌群也是非酒精性脂肪肝发病的重要因素。
在解剖学上，肝脏与肠道通过肝门静脉系统相连，肠肝轴在非酒精性脂肪肝的发生发展中起着至关重要的作用。非酒精性脂肪性肝炎患者的粪便中含有较多的球形梭菌（Clostridium coccoids），而拟杆菌和普氏菌的含量较低。肠道细菌在很大程度上调节肠道通透性、免疫反应和脂质代谢。证据表明，肠道微生物通过抑制禁食诱导脂肪因子和增加脂蛋白脂肪酶活性，导致甘油三酯的积累；它们还通过FXR/TGR5信号通路调节胆汁酸代谢。此外，肠道细菌还会影响胆碱的代谢，这是一种主要的抗脂肪肝因子，通过极低密度脂蛋白清除肝脏中多余的脂肪。微生物酶可导致胆碱合成有毒性的甲胺，进一步加重炎症性肝损伤。此外，细菌还会产生许多肝毒性物质，包括乙醇。乙醇代谢进一步产生乙酸和乙醛，它们分别参与脂肪酸合成和氧化应激介导的肝损伤。
因为肠肝轴参与非酒精性脂肪肝的发病过程，所以益生菌和益生元是治疗非酒精性脂肪肝的较好选择。已有研究表明，双歧杆菌数量的增加与肝脂肪变性的减少有关，从而导致体重减轻和胰岛素敏感性的改善。使用益生菌和益生元组成的合生元可以改变肠道菌群，降低内毒素水平，减少肠道毒素的产生和吸收。长双歧杆菌和低聚果糖连用可以显著降低TNF-α、血清内毒素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、C反应蛋白水平，减少肝脏脂肪变性。
结论
世界卫生组织建议每日膳食纤维的摄入量不应低于25克。当每日膳食纤维摄入量在25-29克之间时，各种疾病风险的降低最为明显；每天摄入超过29克会带来更好的效果。然而，根据2016年《中国居民膳食纤维摄入白皮书》显示，中国居民膳食纤维摄入普遍不足，且呈下降的趋势。
肠道细菌的生存依赖于膳食纤维发酵获得能量，膳食纤维发酵也产生一些重要的代谢产物，比如短链脂肪酸，对宿主的健康产生有益影响。膳食纤维通过促进肠道有益细菌的存活、生长和繁殖以及产生特定的有益代谢产物，在许多疾病的预防和治疗中表现出巨大的潜力。既然膳食纤维对我们如此重要，拥有这么多的健康益处，确保足够的膳食纤维摄入是十分重要的，膳食纤维应该是健康均衡饮食不可缺少的一部分。
我们可以食用以下列出的富含纤维的食物，以满足我们的日常需求：
谷物，例如麸皮、小麦、燕麦、高粱、小米、藜麦和糙米等；
豆类，例如黄豆、绿豆、红豆、豌豆、芸豆、蚕豆和豆芽等；
蔬菜，如芹菜、韭菜、花椰菜、红薯、胡萝卜、西兰花、四季豆、甜菜根、绿叶蔬菜、白菜、黄瓜、西葫芦、萝卜、番茄、辣椒、茄子、洋葱、扁豆、香菇等；
水果，比如苹果、梨、李子、橙子、石榴、猕猴桃、杏、芒果、无花果、枣和菠萝等；
坚果，比如杏仁、核桃、松子、开心果、榛子、花生等；
种子，包括奇亚籽、亚麻籽、南瓜子、葵瓜子、西瓜子、芝麻等。