Nature首个证据：「老铁」，抗癌免疫疗法需要你！
领域：癌症
杂志：Nature
亮点：
1）免疫疗法激活的CD8+T细胞增强了肿瘤细胞中铁死亡特异性（ferroptosis-specific）脂质过氧化
2）增加铁死亡有助于免疫疗法的抗肿瘤效力
5月1日，发表在Nature上[1]的一项研究中，来自美国密歇根大学的科学家们发现，一种意想不到的杀死癌细胞的方式有望使癌症免疫疗法更加有效。
图片来源：Nature
研究中，由免疫学教授Weiping Zou博士带领的研究小组调查了一种特殊的细胞死亡类型——铁死亡（ferroptosis）。不同于众所周知的细胞凋亡，目前科学界对铁死亡仍知之甚少。为数不多的研究显示，细胞铁死亡与大脑和肾脏损伤有关。
T细胞通过改变氨基酸代谢导致铁死亡（图片来源：密歇根大学）
Zou博士等发现，铁死亡也发生在肿瘤细胞中，并在癌症免疫力中发挥着作用。当免疫疗法唤醒抗癌T细胞后，T细胞会提高肿瘤细胞中导致铁死亡的氧化的脂质。具体来说，经免疫疗法修复的CD8+T细胞释放的干扰素γ(IFNγ)会下调SLC3A2 和SLC7A11（谷氨酸盐-胱氨酸逆向转运系统xc−的2个亚单位）的表达，影响肿瘤细胞吸收胱氨酸，从而促进肿瘤细胞脂质过氧化和铁死亡。
IFNγ通过抑制系统xc−使肿瘤细胞对铁死亡敏感（图片来源：Nature）
进一步的研究显示，在小鼠模型中，联合可降解胱氨酸和半胱氨酸(这两种氨基酸是肿瘤细胞的关键燃料来源)的工程酶以及检查点阻断疗法可协同增强T细胞介导的抗肿瘤免疫，并诱导肿瘤细胞的铁死亡。此外，在癌症患者中，系统xc−的表达与CD8+T细胞特征、IFNγ表达以及患者治疗结果呈负相关。对PD-1抗体nivolumab 治疗前或治疗期间人类转录组的分析表明，治疗的临床益处与SLC3A2表达降低以及IFNγ和CD8表达增加有关。
总结来说，这项研究表明，T细胞促进的肿瘤铁死亡是一种抗肿瘤机制，靶向这一机制结合检查点阻断是一种潜在的治疗方法。这也是首次有研究证实，铁死亡与免疫介导的癌细胞死亡有关。
Zou博士表示，尽管之前已经有研究定义过铁死亡，但它与癌细胞死亡或免疫细胞之间的关系仍是未知的。该研究将为科学家们在这一方向进行探索打开大门。此外，这一发现也将为探索如何让更多患者获益于免疫疗法提供新的视角。靶向铁死亡可能有助于进一步刺激免疫疗法，克服治疗的耐药性。
相关论文：
[1]Weimin Wang et al. CD8+ T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy. Nature(2019).
参考资料：
1# Researchers find new target to improve response to cancer immunotherapy