胰腺癌防御堡垒被攻破！吉西他滨联合这种短肽，有效清除肿瘤细胞 | Science子刊
胰腺癌是生存率最差的癌症，5年生存率低于8%。其预后如此之差有多方面的原因：一是胰腺癌的早期诊断非常困难，没有可感受的肿瘤块或早期临床症状，导致大多数胰腺癌患者被确诊时已处于晚期转移阶段，失去了“早治疗、早治愈”的机会，往往在确诊后3–4个月内死亡。另外，与许多其他癌症不同，大多数胰腺肿瘤细胞周围会形成厚厚的防御壁，这种“结缔组织增生性间质”阻止了化疗药物到达肿瘤，使得化疗药物甚至免疫治疗药物都无法很好地发挥作用。
最近荷兰特文特大学的科学家们发现了减少胰腺癌间质的关键靶点，并且，他们还发现了一种肽，将这种肽和细胞抑制剂结合使用可使肿瘤体积大幅度减小，相关研究结果于9月4日发表在 Science Advances 上。
图片来源：Science Advances
“我们能减少间质吗？我们能找到减少间质的关键要素吗？”这是领导该研究的 Jai Prakash 教授及其团队一开始提出的问题。经过许多对比研究，一种名为ITGA5的整合素α5蛋白被证明对维持胰腺星状细胞表型至关重要，而胰腺星状细胞是癌间质的关键效应细胞——成纤维细胞的主要来源。
ITGA5在人胰腺导管腺癌（PDAC, 90%的胰腺癌属于这种类型）中表达强烈，而在正常胰腺组织中没有表达（下图A），并且其在肿瘤中的表达明显高于邻近的非肿瘤组织（下图D）。
此外，ITGA5被证明对胰腺癌患者的生存率起决定性作用。分析显示，ITGA5的过度表达与总生存期（OS）显著降低有关（下图C）。
图片来源：Science Advances
接着，科学家们对137例患者的肿瘤组织进行了检查并通过广泛的生物学实验证明，从生物学角度靶向ITGA5可以有效减少癌间质，使药物能更好地接近肿瘤。但下一个关键问题是：他们能否找到一种有效阻断ITGA5的物质？
经过艰苦的筛选工作，科学家们发现了一个关键的短肽，命名为AV3，它隐藏在我们身体中一种叫做纤维粘连蛋白的大分子糖蛋白中。AV3是抗ITGA5的最佳候选者，能特异性地结合ITGA5，抑制人胰腺星状细胞的分化，从而显著减少结缔组织增生。
AV3的结构。图片来源：Science Advances
接下来，科学家们深入探讨了AV3与化疗药物吉西他滨联合治疗的效果。
在人胰腺癌细胞（PANC-1/MIA PaCa-2细胞）与人胰腺星状细胞（hPSCs）共培养的成球实验中，数据显示，与仅用吉西他滨或AV3处理相比，两者联用共同治疗后的肿瘤体积更小。
图片来源：Science Advances
鉴于体外的良好实验结果，科学家们继续在小鼠肿瘤模型（共注射人胰腺癌细胞和hPSCs）中进行研究。他们发现单独采用AV3治疗对肿瘤生长抑制作用微弱，但与对照组相比，AV3和吉西他滨联合治疗可使肿瘤体积减小75%，且明显优于单独使用吉西他滨的疗效（下图A）。
AV3降低胰腺星状细胞诱导的胰腺肿瘤增长，增强吉西他滨对小鼠肿瘤模型的影响。图片来源：Science Advances
由于AV3在体内表现出良好的的抗间质和增强化疗效果的作用，科学家们又在患者源性异种移植（patient-derivedxenograft ，PDX）小鼠模型中研究了其作用。
将从患者身上分离出的胰腺肿瘤移植到小鼠体内，采用吉西他滨和/或AV3治疗。如预期的那样，吉西他滨与AV3联合治疗效果最好，可显著抑制肿瘤的生长。
缩小肿瘤的体积，为患者提供了手术的可能性。但是根据 Jai Prakash 的说法，更高剂量的AV3与细胞抑制剂共同作用甚至可以使肿瘤完全消除。
AV3增强吉西他滨对小鼠PDX模型的影响。图片来源：Science Advances
当然，在进行人体试验前有必要确定AV3的安全性。可喜的是，到目前为止，AV3治疗在两种小鼠模型实验中均未显示出任何毒性作用。在AV3被证明是安全的之后，其与细胞抑制剂联合使用的临床试验将在批准流程后进行。
Jai Prakash 为这种肽申请了专利，并在荷兰科学研究组织和欧盟的支持下成立了一家名为 ScarTec Therapeutics 的公司，以加速新型药物的引入。该公司正积极寻求投资以开发这种肽，并希望在不久的将来能将其提供给患者。
Jai Prakash 表示，如果成功获得所需的投资，第一个人体内的研究预计在2021年进行，而对病人的治疗研究可以在2022–2023年启动。
我们期待这个神奇药物能顺利上市，早日为胰腺癌患者带来福音。
小结
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