BRCA基因检测二三事
1
什么是BRCA1和BRCA2基因？
BRCA1和BRCA2被命名为乳腺癌1号/2号基因，是一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因。同时，它们也是产生肿瘤抑制蛋白的人类基因，所编码的蛋白质有助于修复受损的DNA，在确保细胞遗传物质的稳定性方面起着重要作用。当这两个基因中的任何一种发生突变或改变时，其蛋白质产物要么没有被产生，要么没有正确地发挥作用，此时DNA损伤可能无法得到正确的修复。因此，细胞就有很大可能产生大量的基因变异，从而导致癌症。
*BRCA1和BRCA2的结构域
2
有哪些与BRCA基因突变有关的疾病？
由BRCA1和BRCA2突变引起的癌症风险是遗传的，尽管通常只有一个突变的等位基因是直接遗传的。这是因为有突变的人很可能会获得第二种突变，从而导致癌症的显性表达。
*BRCA基因突变是一种显性遗传（来源 Wikipedia）
根据美国ARUP实验室提供的在线数据库显示（详见下图），BRCA1与BRCA2突变的类型十分多样，包括缺失与插入、错义突变、无义突变以及剪接位点突变等，且没有所谓的“热点”突变区域，只有相对高频的突变位点。加之，这两个基因所包含的序列很长，都超过80kb，在这种“严峻”形式下，目前检测BRCA基因突变的平台，必然首推NGS（高通量测序）。
*BRCA1突变类型及变异分类
*BRCA2突变类型及变异分类
《Nature》子刊上的一项研究，揭示了BRCA1和BRCA2突变对除了乳腺癌之外的其他癌症的影响，发现了大量的BRCA1和BRCA2基因生殖系“截断”突变发生于乳腺癌以外的肿瘤，包括胃癌和前列腺癌。
*罕见“截断”突变中BRCA1/2被重点标注
3
BRCA1和BRCA2基因作为biomarker
有怎样的临床用药指导意义？
虽然BRCA胚系突变对于预测癌症风险是未来检测行业的必然趋势，但学界对遗传性疾病风险分析能力还在持续发展中，而且大多数临床医生对肿瘤风险筛查还是抱持着观望姿态。好消息是，最近《JAMA》杂志的一篇涉及1万例BRCA基因突变携带者的患癌风险预估试验，证实了BRCA胚系突变对于乳腺癌风险预测的有效性，这也给科学家研发出精准的癌症风险预测模型奠定数据基础。
*突变携带者的乳腺癌和卵巢癌的累积风险估计
而在肿瘤用药指导方面，以BRCA1/2作为biomarker已获批准。自2014年，FDA陆续批准了阿斯利康研发的奥拉帕尼与克洛维斯肿瘤公司推出的Rucaparib治疗BRCA基因突变的晚期卵巢癌，而在今年，更是重磅批准了Tesaro公司针对的BRCA1/2基因突变的癌症，比如卵巢癌和乳腺癌的新药——Niraparib。
*来源 FDA官网
这三种药物其实归根结底都是PARP抑制剂，是一种靶向聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) 的癌症疗法，是第一种以“合成致死”为设计理念获得临床批准的抗癌药物。携带BRCA1和BRCA2胚系突变的癌症患者对PARP抑制剂更为敏感，因为体内的肿瘤携带着特定的DNA修复缺陷，于是对能够抑制肿瘤细胞DNA损伤修复的PARP抑制剂敏感。
*BRCA1/2作为 PARP 抑制剂敏感性预测生物标志物
4
BRCA1和BRCA2基因突变指导晚期癌症靶向用药——衡道方案
上海衡道医学病理诊断中心重点围绕目前上市的首个口服类PARP抑制剂——奥拉帕尼开展基因突变筛查，基于高通量测序平台，只需5mL外周血即可对BRCA1与BRCA2进行全外显子组基因突变检测，提供患者个性化的晚期卵巢癌靶向治疗方案。
参考文献
1.Narod S A, FoulkesW D. BRCA1 and BRCA2: 1994 and beyond.[J]. Nature Reviews Cancer, 2004, 4(9):665-676.
2.http://www.arup.utah.edu/database/BRCA/
3.Cui J, Antoniou AC, Dite G S, et al. After BRCA1 and BRCA2—What Next? Multifactorial SegregationAnalyses of Three-Generation, Population-Based Australian Families Affected byFemale Breast Cancer[J]. American Journal of Human Genetics, 2001, 68(2):420-431.
4.https://www.fda.gov/default.htm
5.Kuchenbaecker K B,Hopper J L, Barnes D R, et al. Risks of Breast, Ovarian, and ContralateralBreast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers[J]. JAMA, 2017, 317(23):2402-2416.
6.Lord C J, AshworthA. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic[J]. Science, 2017,355(6330): 1152-1158.