多不饱和脂肪酸治疗癌性恶病质的系统回顾与荟萃分析

李世伟，马怀幸，李苏宜

安徽省肿瘤医院　

安徽省立医院西区

　　目的：采用荟萃分析和系统回顾的文献研究，探讨多不饱和脂肪酸（PUFA）治疗癌性恶病质的临床价值。

　　方法：确定符合条件的研究，系统回顾1995年1月至2015年10月，检索PubMed/MEDLINE、EMBASE和Cochrane中心注册的随机对照研究，包括随机登记、各种进展期恶性肿瘤、肿瘤相关厌食症、恶病质综合征患者和评估PUFA的作用与安慰剂相比，其他药物或不同剂量的PUFA。目标结局是对食欲、C-反应蛋白、IL-6水平、瘦组织体重、生活质量和体重分析。

　　结果：最终对16篇文献展开了研究。系统回顾评估指标包括食欲（6篇）、C-反应蛋白（9篇）、IL-6（5篇）、瘦组织体重（7篇）、生活质量（7篇）。其中4篇文献研究结果提示PUFA干预显著改善食欲，PUFA降低C-反应蛋白血清水平的文献6篇，PUFA干预后IL-6水平下降、生活质量提升和瘦体重改善各3篇文献。纳入5篇文献进行荟萃分析，其中3篇RCT研究，结果提示PUFA干预可有效地改善患者的体重。

　　结论：PUFA可明显改善癌性恶病质患者的体重、食欲、炎性指标和生活质量，患者耐受性良好。

通讯作者：李苏宜（njlisuyi@sina.com）

原文参见：肠外与肠内营养. 2017;24(1):28-32.

　　癌性恶病质是一种复杂的能量和营养素代谢紊乱，涉及厌食、贫血、骨骼肌丢失和（或）脂肪丢失，降低患者接受抗肿瘤治疗的耐受性【1】和生存率【2】。超过一半的恶性肿瘤患者在整个疾病进程中发生恶病质，约70%进展期肿瘤患者并发恶病质【3-4】。

　　恶病质分为恶病质前期、恶病质期和难治性恶病质期【5】。患者体重下降＜5%，伴厌食症、代谢改变者为恶病质前期；6个月内体重下降＞5%或BMI＜20者出现体重下降＞2%，或四肢骨骼肌指数与少肌症相符者出现体重下降＞2%为恶病质期；患者发生分解代谢活跃，体能状态评分低，生存期不足3个月者为难治性恶病质期。

　　ω-3多不饱和脂肪酸（PUFA）是天然存在的营养物质，被广泛用于预防心血管疾病。二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）是其两种有效成分【6-7】。临床证据初步表明，PUFA可有效改善恶性肿瘤患者机体的炎性状态和癌性恶病质患者的营养状况。由于尚缺乏相对有力循证医学依据的确切证据说明PUFA与癌性恶病质状况改善的关联，深入了解PUFA治疗癌性恶病质的临床价值十分必要。我们采用系统回顾与荟萃分析的文献研究，探讨PUFA治疗癌性恶病质的临床价值。

　　1　资料和方法

　　1.1　研究方法：系统回顾与荟萃分析的目的，评价PUFA治疗恶病质肿瘤患者临床效果。就ω-3 PUFA与癌性恶病质间关系行研究文献检索。以omega-3 fatty acids或n-3 PUFA和fish oil、cancer、carcinoma、tumor、cachexia、weight loss为关键词，检索PubMed、Cochrane图书馆、Embase中2015年10月前收录文献。纳入标准：①PUFA治疗癌性恶病质相关文献；②随机研究；③对照组和研究组均给予营养支持等常规治疗，对照组在常规治疗基础上给予安慰剂，研究组在常规治疗基础上给予PUFA，疗程至少2周；④纳入患者症状、体征符合癌性恶病质的诊断标准。⑤有可评估/测量的相关症状、生活质量、食欲、体重、IL-6水平、瘦组织体重水平数据结果及变化值。剔除标准：①动物或基础研究等临床前研究；②只有摘要而缺乏全文，且联系作者未回复者；③重要资料报道不全，且联系作者未回复者。

　　1.2　观察指标：癌性恶病质相关症状、食欲、体重、血清IL-6水平、瘦组织体重和生活质量（QoL）。

　　1.3　资料提取：由1位研究者分别阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准文献后，对可能符合纳入标准文献阅读全文，以确定是否符合纳入标准。2位研究者交叉核查纳入文献的结果，对有分歧难以确定的文献通过讨论或咨询第3位研究者解决。按照预先制订的资料提取表提，内容①一般资料：包括题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征：包括研究对象的一般情况，各组患者基线可比性和干预措施；③测量指标等。另提取样本的入选标准和样本量、抽样分组方法和过程、研究场所、干预内容频率强度、随访期限、病例流失率和流失原因、结局指标中连续性指标均数和标准差等。

　　1.4　质量评价：根据Cochrane系统回顾者手册推荐的质量评价方法，用统一质量评价表对纳入文献进行方法学质量评价：①采用何种随机分配方法，方法是否正确；②是否进行分配隐藏，方法是否正确；③是否采用盲法，对谁施盲；④有无数据缺失，如有失访或退出病例，是否采用意向性（ITT）分析；⑤是否存在选择性报告研究结果；⑥是否存在其他方面的偏倚。若完全满足6条质量评价标准，则该研究存在偏倚的可能性最小为A级；若部分满足或不清楚其中任何一条或多条质量评价标准，则该研究存在偏倚的可能性中度为B级；若完全不满足其中任何一条或多条质量评价标准，则该研究存在偏倚的可能性高度为C级。

　　1.5　统计学方法：采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件行荟萃分析。计数资料采用相对危险度（RR）分析统计量，计量资料采用均方差（MD）分析统计量，各效应量均以95%可信区间（95%置信区间）表示。纳入文献间的异质性检验采用χ²检验。若纳入文献不存在异质性（I²≤50%），采用固定效应模型进行荟萃分析。若纳入文献存在异质性（I²＞50%），分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。若各研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无临床意义时，采用随机效应模型进行荟萃分析。若各研究结果异质性过大，则行描述性分析，必要时采用敏感性分析，分析检验结果的稳定性。

　　2　结果

　　2.1　文献检索结果：应用检索策略产生了153篇相关的出版物PubMed，MEDLINE，EMBASE和Cochrane图书馆。153篇文献的评价结果流程图见图1。

图1　文献评价结果流程图

　　2.2　系统回顾结果：16篇文献符合系统回顾的纳入标准。

　　2.2.1　食欲：食欲被测量数值评定量表0～10之间，其中0表示完全无食欲，10表示食欲正常。Barber等【8】提示，收集20例进展期胰腺癌患者，PUFA干预后3周食欲有显著的改善。Cerchietti等【9】纳入进展期非小细胞肺癌患者，用PUFA治疗6周后食欲明显提高。Taylor等【10】通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量量表-核心量表（EORTCQLQC30）（version3.0）量表监测进展期肿瘤患者，服用深海磷脂质6周后，食欲明显改善。Bruera等【11】收集60例恶性肿瘤伴体重和食欲下降的患者，给予PUFA后食欲明显改善。但Mantovani等【12】对肿瘤恶病质患者应用常规补充EPA4个月后患者的食欲并无明显改善。Jatoi等【13】也得出相同的结论。

　　2.2.2　C-反应蛋白：Barber等【14】给20例非手术适应证的胰腺癌患者常规食物中添加富含PUFA，7周后患者血清CRP并无显著变化。Fearon等【2】对580例进展期胃癌或肺癌恶病质患者分别给予2g/d或4g/d的EPA，结果发现两组患者干预4周和8周后CRP水平并无明显变化。Wigmore等【15】给予进展期胰腺癌患者富含高纯度的EPA常规营养，分别于4、8和12周检测CRP仍无明显变化，为持续稳定状态。Cerchietti等【9】对24例进展期非小细胞肺癌患者给予PUFA治疗，6周后患者的CRP值明显低于初始水平。Persson等【16】对24例进展期胃肠道肿瘤恶病质患者给予PUFA干预，4周后显示CRP水平较基线有所下降。Taylor等【10】给予31例体重丢失的恶性肿瘤患者深海磷脂质（1.5g/d），6周后CRP水平有所下降。Wigmore等【17】给予6例体重下降的胰腺癌患者富含EPA的营养干预4周，结果CRP水平明显下降。而该课题组曾于1996【18】给予18例胰腺癌恶病质患者PUFA（1g/d）干预，1个月后患者CRP值由15mg/L降至10mg/L。Barber等【8】研究还显示，补充PUFA的患者CRP数值显著高于健康对照组，单纯支持组明显高于PUFA组。

　　2.2.3　IL-6：Mantovani等【12】对332例恶病质患者给予EPA治疗4个月后，血清IL-6水平较治疗前无明显下降。Kanat等【19】研究也得出相似的结论。而Persson等【20】给予24例进展期胃肠道肿瘤恶病质患者PUFA，4周后IL-6指标较治疗前升高。Taylor【10】给予31例体重下降的恶性肿瘤患者深海磷脂质（1.5g/d），6周后血清IL-6水平较干预前改善。Wigmore等【15】对6例体重下降的胰腺癌患者给予富含EPA的常规营养干预，4周后IL-6值由（10.2±2.1）ng/ml降至（3.5±1.7）ng/ml。

　　2.2.4　瘦组织体重：Barber等【8】对20例进展期胰腺癌患者给予PUFA干预治疗，3周后表现为瘦体重（LBM）明显增加。Kanat等【19】的研究也提示，用美洛昔康＋EPA治疗3个月后，恶病质患者的体重和瘦组织体重均明显增加。Fearon等【21】进行一项多中心、双盲、空白对照的临床研究，对580例进展期胃癌或肺癌恶病质患者分别给予2g/d或4g/dEPA，结果与空白对照组比LBM有所增加，但2组在干预4周和8周后LBM无显著性差异。Fearon等【22】对200例不可切除的胰腺癌患者给予鱼油治疗，8周后LBM水平处于稳定。许多研究者都认为，高剂量鱼油治疗恶病质患者，对瘦组织体重并无显著改变【11-12】。

　　2.2.5　生活质量评估：较早的一些大型临床研究，关于PUFA改善生活质量多为阴性结果。近年有些样本量不大的临床研究则显示出一些PUFA改善肿瘤患者生活质量线索，原因尚不清楚。Fearon等【2】进行一项多中心、双盲、空白对照的临床研究，纳入580例进展期胃癌或肺癌恶病质患者，分别给予2g/d或4g/dEPA，结果8周后生活质量评估无明显差异。还有许多学者也得出相同的结论【13,20】。而Kanat等【19】给予62例肿瘤恶病质患者褪黑素＋EPA治疗3个月后，视觉模拟量表（VAS）生活质量（Qol）评分显著增加。Taylor等【10】给予3例体重下降的恶性肿瘤患者深海磷脂质1.5g/d，6周后Qol有明显改善。还有研究者认为，在体重增加的进展期恶性肿瘤患者中，其生活质量评估较治疗前有所改善【22-23】。

　　2.3　荟萃分析结果

　　2.3.1　总体分析：5篇文献被纳入荟萃分析研究，纳入病例数超过395例。5篇文献统计体重数据结果，异质性检验结果显示，3篇文献间具有异质性（P＜0.05，I²=91%），使用固定效应模型进行分析。荟萃分析结果显示，治疗终点时研究组体重明显高于对照组，差异有显著性统计学意义（MD=-0.33kg，95%置信区间：0.54～0.13kg），见森林图2。因样本量偏小，在漏斗图中各点基本对称分布于中线两侧，但仍有一个样本数据偏离中线，存在明显偏倚，见图3。

图2　干预前后体重变化的荟萃分析结果

图3　治疗前后体重变化的漏斗图

　　2.3.2　不良反应：许多研究认为，肿瘤恶病质患者应用PUFA治疗期间的不良反应可以忽略，如厌食、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状和过度嗳气或胃肠胀气是常见的不良反应，个体差异显著，患者依从性好【9,12,18,20,23】。患者对脂肪酸有良好的耐受性，很少有或无不良反应。

　　3　讨论

　　癌性恶病质是机体营养异常的综合征，包括体重减轻、厌食、虚弱、衰竭、贫血以及糖、蛋白质、脂类三大营养物质代谢的异常【24】。肿瘤因素、机体因素和肿瘤与机体相互作用导致热量营养素代谢异常，以及相关细胞因子异常分泌等多因素共同促成。

　　我们对PUFA治疗癌性恶病质疗效进行系统分析，共16篇文献符合系统回顾纳入标准，大多数文献不能够进入荟萃分析研究的原因是多种混杂因素的存在。本次研究选取食欲、CRP、IL-6、QoL、瘦组织体重5个观察指标进行系统回顾。结果提示，食欲、C-反应蛋白、生活质量评估指标均较对照组有所好转，即PUFA有减缓癌性恶病质患者不良症状、增加体重，改善应激状态的作用。

　　我们首次应用荟萃分析的研究方法，探讨PUFA改善癌性恶病质患者体重的临床价值。研究中有5篇文献被纳入荟萃分析研究，纳入病例数超过395例，统计了体重数据结果，异质性检验结果显示，其中有3篇文献间具有异质性（P＜0.05，I2=91%），使用固定效应模型进行分析。结果显示，治疗终点时研究组患者体重明显高于对照组，差异有显著性统计学意义（MD=-0.33kg，95%置信区间：0.54～0.13kg）。结果说明，临床应用PUFA治疗癌性恶病质患者可有效地改善营养状况，逆转体重下降。

　　本研究纳入的文献均采用随机研究，其中RCT研究3篇，文献质量相对可以，均对两组间疾病类型、治疗方案等资料进行比较，基线资料具有可比性，但结局指标变异较大，难以采用多项指标进行荟萃分析。另外，我们在对各观察指标进行比较分析时发现，各研究间多存在异质性和混杂因素，原因可能为治疗方案、给药剂量、给药时间、评估严格程度和指标计算精确度之间存在差异。本研究荟萃分析无法从其他可能混杂的因素进行进一步分层分析，结论还需要更多更详实的数据证实，且后期还需加大文献纳入量，扩大研究对象样本量，以增加论证强度。

　　癌性恶病质是肿瘤患者常见的并发症和死亡原因，寻找有效治疗药物十分迫切。由于癌性恶病质与炎性过程密切相关，下调炎性反应可延缓癌性恶病质患者的临床进展。PUFA通过抑制多种体内恶病质相关细胞因子，改善患者异常代谢状况、纠正恶病质相关症状，增加宿主主动摄入热量营养素能力，从而在一定程度上改善体内能量营养素和代谢异常。我们通过食欲、炎性指标、瘦组织体重、生活质量、体重等临床资料的收集、统计分析，观察PUFA在应用过程中上述指标的动态变化。篇数较多研究结果表明，干预前后各项指标有所改善，一定程度上客观反映出PUFA在治疗癌性恶病质的积极肯定作用。通过联合用药解决食物摄入减少、运动水平降低、系统性炎症和肌肉萎缩可能会成为最终成功治疗恶病质的模式，故相关的研究仍需进一步的深入。

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