铁蛋白为肿瘤诊治提供新的视角

程诗佳，王旭，李薇，崔久嵬

吉林大学第一医院肿瘤中心

　　铁既是生命所必须，又与肿瘤的发生、发展密切相关。铁在氧化态和还原态之间循环导致自由基形成，由此产生包括肿瘤形成在内的有害作用。异常铁代谢增加肿瘤发病风险，促进肿瘤的生长。铁蛋白是一种由肝脏合成的糖蛋白，在铁的平衡中起至关重要的作用。铁蛋白通过将铁摄入并贮存，避免了细胞内高浓度游离铁对细胞的毒性作用。血清铁蛋白是反映体内铁储备的主要指标，大多数肿瘤患者中铁蛋白的表达增加。铁蛋白通过参与抗氧化损伤、血管生成、免疫抑制、促进细胞增殖等促进肿瘤的发生、发展。高表达铁蛋白的患者生存期短，提示其可作为评估肿瘤结局的指标。下调铁蛋白的表达不仅能够抑制肿瘤增殖，还能增加化疗药物的敏感性，提示其在抗肿瘤治疗中的潜在前景。许多新发现让我们重新认识铁蛋白，但是仍需要更深入的研究来继续揭示铁蛋白的新功能。本文拟通过阐述铁蛋白促进肿瘤增殖机制的最新研究及其与肿瘤结局的相关性，对铁蛋白在抗肿瘤治疗中的临床意义以及进一步应用进行综述。

通讯作者：崔久嵬（cuijw@jlu.edu.cn）

原文参见：肿瘤代谢与营养. 2017;4(2):242-246.

　　铁蛋白作为人体内储存铁的指标，多年来已被广泛认同，近些年越来越多的研究发现，它不仅是一种储铁蛋白，还具有促进肿瘤增殖的作用，进而影响肿瘤的结局及治疗。肿瘤患者体内铁蛋白水平普遍升高，高表达的铁蛋白常与结局较差相关，这些发现提示铁蛋白可能成为抗肿瘤治疗的新方向。

　　1　铁蛋白与肿瘤患者结局的关系

　　1.1　肿瘤患者铁蛋白表达增加及其对结局的影响

　　铁蛋白是含有24个亚单位的球型糖蛋白，由蛋白壳和铁核两部分组成。哺乳动物铁蛋白亚单位由H和L两种亚基以不同比例组成，H亚基具有酶活性，能够把亚铁离子氧化成三价铁离子，L亚基虽不具有这种功能，却与铁蛋白结构的稳定性有关【1】。肿瘤患者肿瘤组织、血清中铁蛋白均表达增加，并且组成铁蛋白的H亚基、L亚基比例也发生变化。乳腺癌【2,3】组织中铁蛋白过表达，并且L-铁蛋白含量比正常乳腺组织高6倍【4】，L-铁蛋白比例增高与上皮增殖、组织病理学去分化、生存期缩短相关。除了在一些消化系肿瘤如大肠癌、胃癌中，可能是由于失血导致血清铁蛋白降低【5】，在肺癌【6】、乳腺癌【7,8】、胰腺癌【9】等大多数肿瘤患者中血清铁蛋白表达增加【10】，并且这些血清铁蛋白的亚基组成发生变化。正常人血清铁蛋白中L-铁蛋白所占比例高，而大多数肿瘤患者血清铁蛋白中H-铁蛋白明显升高，虽然机制并不明确，但可提示H-铁蛋白在恶性肿瘤中有重要作用【11,12】。

　　高表达铁蛋白的来源并不十分明确，可能包括：（1）肿瘤组织分泌：肿瘤患者肿瘤组织的切除能够使血清铁蛋白降低约50%，这意味着肿瘤组织与增高的血清铁蛋白密切相关【13】。肿瘤组织中能够分泌铁蛋白的细胞包括肿瘤细胞【14】和基质中的巨噬细胞，恶性肿瘤细胞胞浆内铁蛋白水平比正常细胞高出10倍【15】，但是通过组织染色发现，乳腺癌组织中升高的铁蛋白主要来源于巨噬细胞的分泌【16,17】；（2）炎症刺激分泌：肿瘤患者血清铁蛋白的升高伴随着炎症标志物的升高，如血沉、C反应蛋白【18】。此外，在肝癌细胞的研究中发现，炎症因子IL-1β能够促进L-铁蛋白mRNA与核糖体结合，增加L-铁蛋白的表达【19】；（3）缺氧诱导分泌：研究发现，缺氧能够促进细胞铁蛋白的表达【20,21】，而缺氧是许多实体肿瘤的特征，因此在肿瘤患者中增高的铁蛋白水平可能是缺氧导致的。

　　血清铁蛋白越高，提示肿瘤患者远期结局越差，并且其治疗后下降越明显，提示疗效越好。例如在肺癌中，铁蛋白大于300mg/L的肺癌患者生存率降低【22】；血清铁蛋白可以作为评估胰腺癌患者结局和监测患者放化疗反应的指标【23,24】；血清铁蛋白不仅能够预测肿瘤放化疗反应，同时对于术后患者的结局评估也有一定的指导意义，大肠癌患者姑息手术后血清铁蛋白仍高的患者生存期短【25】；血清铁蛋白能够反映肝脏炎症和纤维化的程度，射频消融术后的肝癌患者，血清铁蛋白能够作为评估术后存活时间及复发的参考指标【26】；血清铁蛋白浓度也是预测人类HER2过表达乳腺癌患者曲妥珠单抗治疗反应的重要指标【7】，肿瘤患者血清铁蛋白表达异常及其临床意义的相关研究见表1。

　　1.2　异常表达的铁蛋白影响结局的分子机制

　　高表达的血清铁蛋白之所以与患者结局及治疗反应呈负相关，可能由于铁蛋白能够通过多层机制促进肿瘤的发生、发展【34】，主要包括：（1）抗氧化损伤：细胞内未结合的铁离子能够通过芬顿反应产生活性氧，导致脂质过氧化、DNA损伤等。H-铁蛋白具有铁氧化酶活性，基于这个特性能够催化高毒性的二价铁转化为低毒性的三价铁【35】。在宫颈癌细胞中，L-铁蛋白的过表达也可以起到抗氧化应激、抗过氧化氢所致细胞毒性的作用，促进宫颈癌细胞增殖【36】。研究发现，去铁铁蛋白和富铁铁蛋白同样具有促进增殖的作用，因此铁蛋白促增殖的作用与铁蛋白的含铁浓度无关【2】。除了减轻铁所致的氧化损伤，铁蛋白还能够降低化疗药物引起的活性氧损伤，减弱对肿瘤细胞的杀伤作用【37,38】；（2）免疫抑制：一些证据表明，细胞外铁蛋白通过调节铁利用率，对淋巴细胞和骨髓细胞发挥免疫抑制作用。大多数肿瘤患者中H-铁蛋白的比例增加，并且伴随着循环中CD25、CD4调节T细胞的升高【39】，给小鼠注射H-铁蛋白后，骨髓和脾脏中造血祖细胞数目减少，提示H-铁蛋白含量增加可能与肿瘤中免疫抑制有关。乳腺肿瘤基质中的巨噬细胞分泌过量L-铁蛋白，这些巨噬细胞表达M2型巨噬细胞的免疫表型，M2型巨噬细胞通过促进血管生成、组织修复、上皮间质转化【40】等发挥致癌作用，高表达的铁蛋白阻止M2型巨噬细胞向表达促炎表型的M1型铁蛋白转化【34】；（3）促进血管生成：高分子量激肽原（HK）是一种在内源性凝血途径中发挥作用的糖蛋白，HK的分解产物（HKa）具有抗血管生成作用。活体研究中发现，铁蛋白能够抑制肿瘤微环境中HKa的抗血管生成作用【41】，进一步的研究发现，铁蛋白能结合HKa，保护肿瘤血管内皮细胞免于HKa引起的凋亡，允许内皮细胞迁移，形成血管结构，还可以磷酸化因HKa和尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活物受体结合后所阻断的Akt、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）、黏着斑激酶（FAK）等生存、黏附信号【42,43】。（4）促进细胞增殖：铁是能量产生和DNA合成所必须的微量元素，转铁蛋白通过与细胞表面的转铁蛋白受体结合，将铁运载到细胞利用，研究发现，铁蛋白也具有这种转运铁的功能，并且有其特异性结合的膜受体——Scara5【44】，肿瘤细胞代谢旺盛，需要更多的铁参与，高表达的铁蛋白能够运送更多的铁用于肿瘤细胞代谢，从而促进细胞增殖。铁蛋白能减少细胞周期调控蛋白P21表达，多柔比星抗肿瘤机制之一是诱导P21表达，而铁蛋白降低其疗效。

表1　肿瘤患者血清铁蛋白表达异常及其临床意义的相关研究

　　2　铁蛋白在肿瘤精准治疗中的应用

　　2.1　通过降低铁蛋白抑制肿瘤增殖、增加化疗敏感性

　　高表达的铁蛋白与肿瘤细胞增殖、血管生成等密切相关，并能够降低化疗药物疗效【45】。因此，降低铁蛋白的表达可以抑制肿瘤的生长，增加化疗敏感性，研究发现，下调肿瘤相关巨噬细胞中铁蛋白的表达可以导致肿瘤细胞凋亡【46】，通过诱导巨噬细胞向M1型转化，分泌大量促炎因子和羟基自由基，从而造成肿瘤细胞损伤和凋亡【47,48】。此外，通过siRNA、miRNA-200下调铁蛋白的表达，可以增加肿瘤细胞的化疗敏感性【49,50】。

　　2.2　以铁蛋白为载体的精准靶向治疗

　　近年来，铁蛋白自组装纳米粒子特殊的理化性质使其在生物医学领域应用中呈现出巨大的优势和应用前景。铁蛋白纳米笼的应用主要包括微量血清铁蛋白的临床检查、作为营养物质补充机体铁需求、纳米生物材料平台和纳米材料的生物呈递等【51,52】。以铁蛋白作为运输抗肿瘤药物的载体，不仅有其天然结构的优势，而且因其靶向性更强，从而达到更精准的治疗目的【53】：（1）其纳米颗粒的大小更有利于穿透肿瘤以及在肿瘤蓄积，由于其是天然的人类球蛋白壳，因此毒性较低，排斥反应小【12】。（2）铁蛋白纳米笼能够识别在肿瘤细胞膜表面过表达的转铁蛋白受体1，从而确保更精准的药物输送和释放【54,55】。此外，还可以通过基因工程在铁蛋白上融合表达其他在肿瘤细胞高表达蛋白配体【56】，从而更精准地作用于肿瘤细胞，实现高效、低毒的治疗【57,58】。

　　但是目前上述研究仅限于细胞或动物实验【59,60】，尚未应用到临床中，在临床应用之前，需要对铁蛋白纳米复合物的毒性、生物分布、清除更清楚地了解，为实现更精准、安全、有效的抗肿瘤治疗提供新方向。

　　3　小结

　　铁蛋白不仅是铁的载体，而且参与肿瘤发生、发展的多个过程，铁蛋白通过抗氧化损伤、抑制免疫、促进血管生成等多种机制促进肿瘤的发生、发展。多数肿瘤患者中发现铁蛋白异常高表达，并与不良结局相关。体外试验研究显示，可通过降低铁蛋白的表达抑制肿瘤增殖，增加化疗的敏感性，达到抗肿瘤的目的。此外，由于铁蛋白特殊的结构优势，以铁蛋白为载体输送抗肿瘤药物的靶向性更强。目前相关结论需要更多的临床研究资料证实，在未来的研究中，铁蛋白将作为临床抗肿瘤治疗可选择的新靶标。

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