表观遗传学药物联合免疫检查点抑制剂---给患者带来更多的治疗选择

免疫检查点抑制剂虽然已经广泛应用于实体瘤的治疗，但除了dMMR/MSI-H以外，免疫检查点抑制剂在实体瘤中的疗效有限，迫切需要采取联合的途径来提高免疫治疗的客观有效率。目前免疫检查点抑制剂的联合策略是免疫与免疫的联合，免疫与放疗的联合 ，免疫联合化疗，免疫联合抗血管生成药。今天要向大家介绍的是免疫与表观遗传学药物的联合 。

最近公布的几项研究表明，表观遗传学药物联合免疫检查点抑制剂较免疫治疗单药的有效率有翻倍提高，结果令人振奋，目前看这是一个非常有前途的联合方向。

一项HDAC抑制剂Vorinostat(伏立诺他)+抗PD-1抗体Pembrolizumab (派博利珠单抗 )治疗初治mNSCLC的II期研究

伏立诺他（vorinostat）是一种组蛋白脱乙酰酶HDAC1，HDAC2，HDAC3（Ⅰ型）和HDAC6（Ⅱ型）活性抑制剂，本品在毫摩尔浓度时（IC 50<86nM）具有体外抑制作用。在许多肿瘤细胞中，有一些致癌因子过度表达的HDAC或变异修复的HDAC引起核小体的组蛋白的低乙酰化，组蛋白的低乙酰化伴随凝聚染色质结构和基因转录的抑制。抑制HDAC的活性，浓集组蛋白赖氨酸残基的乙酰基团导致开放的染色质结构和转录激活。在体外研究中，伏立诺他引起组蛋白乙酰化的浓集，诱发细胞周期停滞和（或）一些变异细胞的编程细胞死亡。这是一项伏立诺他联合pd-1抑制剂Pembrolizumab的小样本临床研究。研究结果表明，联合治疗的有效较单药有成倍的提升，疗效喜人。

ORR   Vorinostat+Pembrolizumab  52% vs Pembrolizumab  25%

DCR   Vorinostat+Pembrolizumab  91% vs Pembrolizumab  58%

HDAC I/IV抑制剂Mocetinostat+抗PD-1抗体Nivolumab治疗初治晚期Melanoma的临床前研究及临床研究

Mocetinostat莫西司他是一种口服生物可利用、同型（isotype）选择性强效组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）抑制剂，该药是一种表观遗传学药物，目前数个II期临床试验，分别评估治疗组蛋白乙酰基转移酶（HAT）基因CREBBP和EP300存在失活突变的患者。

本次临床研究入组10位病人，ORR 70%（2例完全缓解（CR），5例部分缓解（PR））；7例缓解患者中6例保持中位16个月随访；7例发生3-4级免疫相关不良事件(AE)，无死亡事件发生。体外研究提示Mocetinosta增加CD4/CD8记忆T细胞比例，降低IL-6水平，增加干扰素γ产生，降低Treg和MDSC细胞的百分比。

另一项研究评估PD-L1免疫疗法durvalumab与表观遗传学药物mocetinostat莫西他的组合疗法正在进行中，初步的计划是调查该组合疗法用于非小细胞肺癌（NSCLC）

其实表观遗传学药物联合免疫治疗的研究由来已久。早在2010年，约翰霍普金斯Sidney Kimmel癌症研究中心的肿瘤学家Julie Brahmer就观察到，阿扎胞苷与实验阶段药物恩替诺特联合使用（二者均为表观遗传学修饰药物）对非小细胞肺癌的治疗在六位患者体内没有发挥作用，也没有观察到肿瘤有任何缩小的迹象。当联合上纳武单抗（O药）以后，有接近半数的患者生存期超过六个月，并且无肿瘤进展。而最终的结果是，五位患者生存期超过了最初的六个月；四年过去了，仍有两位患者生存。其中第三位死亡的患者死于之前治疗的并发症，死亡时并没有明显的肿瘤复发。

目前的研究表明，表观遗传学药物仅能较弱地刺激免疫系统，在没有免疫检查点抑制剂时，肿瘤依然能够抑制免疫应答。也就是说，虽然表观遗传学治疗已经使肿瘤细胞更具免疫原性，但是加入免疫检查点抑制剂去除免疫系统的“刹车”后，T细胞才能够攻击肿瘤细胞。

在常用的二类表观遗传学药物中，DNA甲基化抑制剂（DNMTi）比组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂更适合与免疫治疗配伍。HADC抑制剂脱靶作用更明显 ，因而副反应更大。

有研究表明，在实体瘤中标准剂量的表观遗传抗肿瘤药物通常表现为低效高毒的作用，但应用小剂量的表观遗传药物所起到主要为免疫调节的作用。在小剂量的表观遗传抗肿瘤药物治疗下，患者通常不良反应轻微，耐受度良好。