【临床研究与实践】慢性肉芽肿病临床及早期诊断分析

本文刊于：中华儿科杂志，2021,59(9):777-781

DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20210426-00348

作者：刘辉 李惠民 刘金荣 杨海明 徐慧 唐晓蕾 申月琳 赵宇红 赵顺英

单位：首都医科大学附属北京儿童医院呼吸二科

通信作者：赵顺英，Email：[e-mail]

摘要

目的

探讨慢性肉芽肿病（CGD）患儿早期诊断的临床线索。

方法

回顾性分析2007年1月至2020年10月在首都医科大学附属北京儿童医院呼吸二科诊断的139例CGD患儿的起病年龄、首发表现、主要就诊原因、病原学诊断、影像学特点、诊断线索及预后等临床资料进行评估。根据诊断年度分为2015年之前诊断组和2015年及2015年之后诊断组（简称2015年之后诊断组），分析两组患儿的诊断耗时、住院时间和住院费用。组间比较采用t检验和χ²检验。

结果

139例CGD中男119例、女20例。起病年龄4月龄（8日龄至14岁），103例（74.1%）患儿于1岁前起病。诊断年龄为1.8岁（21.0日龄至14.7岁），诊断延迟时间1.0年（7.0 d至13.7年）。135例（97.1%）以肺部感染为主要就诊原因，其中76例（56.3%）肺部病原学阳性。136例（97.8%）为转诊病例，其中5例转诊前被疑诊CGD，CGD漏诊率高达96.3%（131/136）。139例患儿共有的较为特异、可早期提示CGD诊断的8个线索为卡疤增大99例（71.2%）、左腋下淋巴结肿大或钙化73例（52.5%）、皮肤或其他部位淋巴结感染58例（41.7%）、皮肤瘢痕50例（36.0%），双肺多发结节影42例（30.2%）、肛周脓肿35例（25.2%）、肺曲霉菌感染26例（18.7%）及肺伯克霍尔德菌感染15例（10.8%）。住院期间呼吸爆发实验确诊120例，2015年之前组55例、2015年之后组65例，利用这8个早期诊断线索，2015年之后患儿的诊断耗时、住院时间及住院费用均低于2015年之前诊断的患儿［（25±7）比（10±5）d、（29±7）比（18±6）d、（3.7±1.2）比（3.2±1.2）万元，t=13.763、9.262、2.381，均P<0.05］。

结论

CGD患儿起病早而诊断晚，肺部感染是CGD患儿最常见的首发表现及就诊原因。卡疤增大、左腋下淋巴结肿大或钙化、皮肤或其他部位淋巴结感染、皮肤瘢痕、双肺多发结节影、肛周脓肿、肺曲霉菌感染及肺伯克霍尔德菌感染可帮助早期诊断CGD。

慢性肉芽肿病（chronic granulomatous disease，CGD）是我国原发性免疫缺陷病中常见的类型之一，是由烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide-adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶复合物缺陷导致超氧化物的合成下降，从而引起以NADPH酶阳性菌感染及肉芽肿性炎症为主要临床表现的疾病。我国CGD患儿具有起病早而诊断晚的特点，主要原因在于临床医师对该病的认识不足。临床上尚无可用的CGD早期诊断线索，单纯使用Carneiro-Sampaio等提出原发性免疫缺陷病的预警线索对CGD早期识别缺乏特异性。据国外文献报道，肛周脓肿、伯克霍尔德菌感染对CGD诊断具有很强的预警意义。但临床中发现，这2条线索在我国CGD患儿中发生率远低于其他表型，不能改善CGD漏诊率。回顾性分析 139例CGD患儿的临床资料，结合CGD发病机制及感染特点，探讨适用于我国的CGD早期诊断线索。

对象和方法

一、对象

回顾性分析自2007年1月至2020年10月在首都医科大学附属北京儿童医院呼吸二科诊断的139例CGD患儿的临床资料。纳入标准：（1）符合CGD的诊断标准，中性粒细胞呼吸爆发功能明显低下（刺激指数低于正常），全外显子基因检测提示基因CYBB、CYBA、NCF1、NCF2、NCF4 任一变异者；（2）首次诊断病例。排除标准：入院前已确诊为CGD的患儿。本研究通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会批准（2020-K-70）。患儿监护人签署知情同意书。

二、方法

1. 临床资料的收集：查阅病例收集患儿的临床资料包括年龄、性别、既往史、卡介苗接种史、卡疤大小、血常规结果、肺部影像学、诊断耗时、住院时间、住院费用等。

2. 中性粒细胞呼吸爆发功能检测：2015年之前使用二羟罗丹明 123，参考俞晔珩等方法；2015年及2015年之后使用NADPH酶功能检测，参考Kuhns等方法。

3.与卡介苗接种相关事件：（1）接种卡介苗后数周或数月接种部位出现破溃、流脓及愈合结痂延迟，病程超过2月龄；（2）同侧腋下（多为左侧）淋巴结肿大或破溃，穿刺涂片或培养提示为抗酸杆菌；（3）胸部影像提示左腋下淋巴结钙化；（4）卡疤增大，卡介苗瘢痕测量，查验年龄≥2月龄的儿童上臂三角肌附着处皮肤，测量卡介苗接种后瘢痕纵横直径，平均值≥10 mm视为卡疤增大。具备以上任1条或1条以上判定为与卡介苗接种相关事件。

4.病原学诊断方法：（1）痰和（或）支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）真菌培养、血和（或）BALF 的半乳甘露聚糖抗原（galactomannan antigen，GM）试验；（2）痰和（或）BALF细菌培养；（3）结核纯化蛋白衍生物（purified protein derivative，PPD）试验、抗酸染色涂片及结核杆菌培养（痰、BALF、胃液）、T细胞斑点检测；（4）肺炎支原体血清IgM抗体检测。

5.分组：根据诊断时间分为2015年之前诊断组和2015年及2015年之后诊断组（简称2015年之后诊断组）。根据年龄将肛周脓肿的发生率分为<1月龄，1月龄至<1岁，1~<2岁，2~<3岁，3~<5岁，5~<15岁共6个年龄段组，分析肛周脓肿发生率在不同年龄段是否存在差异。

6.诊断线索：2015年之前肛周脓肿或伯克霍尔德菌感染作为CGD早期诊断线索。2015年之后利用卡疤增大、左腋下淋巴结肿大或钙化、皮肤或其他部位淋巴结感染、皮肤瘢痕、双肺多发结节影、肛周脓肿、肺曲霉菌感染及肺伯克霍尔德菌感染等8条线索中一条或多条作为CGD的早期诊断线索。分析这些线索在CGD早期诊断中的价值。

三、统计学分析

采用 SPSS 20.0 统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料以

表示，组间比较采用t检验，非正态分布的计量资料以M（范围）表示，计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验，以P<0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、一般情况

139例CGD的患儿中男119例、女20例。起病年龄4月龄（8日龄至14岁），103例（74.1%）于1岁前起病，<1月龄45例（32.4%），1月龄至<1岁58例（41.7%），1~<2岁13例（9.4%），2~<3岁5例（3.6%），3~<5岁8例（5.8%），5~<14岁10例（7.2%）。本组患儿诊断年龄1.8岁（21日龄至14.7岁），其中<1月龄10例（7.2%），1月龄至<1岁38例（27.3%），1~<2岁27例（19.4%），2~<3岁15例（10.8%），3~<5岁22例（15.8%），5~<15岁27例（19.4%）。诊断延迟时间为1.0年（7.0 d至13.7年）。

139例患儿中120例行呼吸爆发试验检测，刺激指数明显降低3.9（0~19.0）。111例行全外显子基因检测，其中CYBB基因 78例，NCF1基因 13例，CYBA基因11例，NCF2基因 9例。主要的首发表现为肺部感染51例（36.7%），与卡介苗接种相关事件24例（17.3%）和皮肤软组织感染16例（11.5%）。本次主要就诊原因为肺部感染135例（97.1%），脓毒症63例（45.3%），皮肤软组织感染14例（10.1%）。

二、肺部感染特点

以肺部感染为本次主要就诊原因的135例患儿均表现为反复发热，呼吸道症状和肺部CT异常。76例（56.3%）病原学阳性患儿中，真菌感染32例（23.7%）、细菌感染30例（22.2%）、结核杆菌感染12例（8.9%）、肺炎支原体感染2例（1.5%）。真菌感染32例中（曲霉菌26例和白色念珠菌6例）痰培养阳性20例（18例曲霉菌、2例白色念珠菌），BALF培养阳性12例（8例曲霉菌、4例白色念珠菌）。BALF GM试验阳性8例，血GM试验阳性3例；细菌感染30例中（伯克霍尔德菌属15例、金黄色葡萄球菌7例、铜绿假单胞菌3例、肺炎克雷伯菌3例和奴卡菌2例），痰培养阳性22例，BALF培养阳性8例；结核杆菌感染12例PPD均为阳性（7例卡介苗感染和5例自然感染）。7例卡介苗感染患儿胃液及左腋下淋巴结穿刺涂片抗酸染色均为阳性、5例自然感染的患儿T细胞斑点检测阳性（3例痰抗酸染色阳性、2例胃液抗酸染色阳性）。肺炎支原体感染2例，血清肺炎支原体IgM抗体1∶320。

135例患儿血常规检查提示白细胞升高103例（76.3%），中性粒细胞升高105例（77.8%），C反应蛋白升高98例（72.6%）。肺部CT显示结节74例（54.8%），实变68例（50.4%），纵隔或肺门淋巴结肿大12例（8.9%），胸腔积液6例（4.4%），肋骨或椎体破坏5例（3.7%）。104例（77.0%）确诊后继续坚持治疗，30例（22.2%）患儿于确诊后中断治疗并离院（后期随访21例患儿放弃后死亡，余9例失访），1例（1/135，0.7%）因重症感染治疗失败死亡。

三、病例来源和误诊率

139例CGD的患儿中136例（97.8%）为其他医院转诊［综合性医院64例（46.0%）、儿童专科医院61例（43.9%），结核专科医院11例（7.9%）］。5例转诊前疑诊CGD（3例来自儿童专科医院、2例来自综合医院）。CGD漏诊率高达96.3%（131/136），漏诊病例中108例（82.4%）仅诊断为感染性疾病，23例（17.6%）同时疑诊原发性免疫缺陷病，但未考虑CGD。

四、早期诊断线索分析

1. 与卡介苗接种相关事件：133例（95.7%）患儿于生后接种卡介苗，接种后异常反应发生率（4.4%，99/133），以卡疤大和左侧腋下淋巴结感染或钙化为主要表现。卡疤增大发生率高达74.4%（99/133）；左腋下淋巴结感染或钙化发生率为54.9%（73/133），1岁以内表现为肿大，1岁以后表现为钙化。

2.皮肤或其他部位淋巴结感染史：既往或现存的皮肤或其他部位淋巴结感染发生率41.7%（58/139）；因皮肤或其他部位淋巴结感染后遗留皮肤瘢痕发生率为36.0%（50/139）。

3.双肺多发结节影：30.2%（42/139）患儿肺部CT呈双肺随机分布，边界清楚大小不等的结节。

4.肛周脓肿：发生率为25.2%（35/139），<1月龄 2例（20%），1月龄至<1岁12例（31.6%），1~<2岁8例（29.6%），2~<3岁3例（20%），3~<5岁7例（31.8%），5~<15岁27例（11.1%），各年龄段发生率构成比差异无统计学意义（χ²=4.817，P=0.439）。

5.肺曲霉菌及肺伯克霍尔德菌感染：肺曲霉菌感染发生率18.7%（26/139），肺曲霉菌感染发生率为10.8%（15/139）。

不同CGD患儿可具有单个或多个诊断线索，具备1种线索27例（19.4%），最常见的是与卡介苗接种相关事件（19/139，13.7%）；同时具备2种线索87例（62.6%），最常见组合是与卡介苗接种相关事件和皮肤或其他部位淋巴结感染史（25/139，18.0%）；同时具备3种线索的有23例（16.5%），最常见组合是与卡介苗接种相关事件，皮肤或其他部位淋巴结感染史和肛周脓肿（7/139，5.0%）；同时具备4种线索的有2例（1.4%）。

五、诊断线索的临床应用效果

住院期间因呼吸爆发试验确诊120例，2015年之前诊断组（诊断线索主要采用肛周脓肿或肺伯克霍尔德菌感染）55例和2015年之后诊断组（诊断线索为上述8条线索中一条或多条）65例。2015年之前和2015年之后两组年均诊断例数、诊断耗时、住院时间及住院费用的比较见表1。

讨论

CGD的治疗取得了极大的进展，总体生存率得到明显改善。早诊断是早治疗的前提，而我国CGD具有起病早而诊断晚的特点，且部分患儿在确诊后被中断治疗，主要原因在于临床医生未能早期识别本病，延迟诊治及缺乏治疗经验，从而引起严重并发症。因此寻找简单、灵敏的早期诊断线索对降低我国CGD误诊率，提高生存率有着重要意义。

肛周脓肿和伯克霍尔德菌感染是国外认可的CGD预警信号，但这2个表型在我国CGD患儿中的发生率低，很难有效提高CGD的早期诊断率。根据CGD对分枝杆菌易感，而我国是新生儿卡介苗接种的国家，因此本研究重点关注CGD患儿与卡介苗接种相关事件的发生率。临床发现左腋下淋巴结肿大或钙化在CGD患儿中发生率很高，同时又因CGD患儿接种卡介苗处皮肤修复不良，局部极易形成瘢痕，卡疤增大成为CGD患儿的突出表现，因此提出左腋下淋巴结肿大或钙化、卡疤增大这些与卡介苗接种相关事件可作为诊断CGD常用的线索，适用于不同年龄组，左腋下钙化多见于1岁以上的患儿，淋巴结肿大或卡介苗接种处破溃多见于1岁以内患儿。另外，由于CGD的发病机制，患儿常发生皮肤或其他部位淋巴结（除外左腋下淋巴结）感染，临床发现这些部位的感染不是CGD特有的表现，也见于联合免疫缺陷等其他免疫缺陷病，但感染后遗留皮肤瘢痕几乎不见于其他免疫缺陷病。因此现存或既往皮肤或其他部位淋巴结感染史及感染后遗留的皮肤瘢痕两者同时存在对CGD具有很高的早期诊断价值，在本组病例发生率高达41.7%。上述这些线索经过询问病史，仔细查体即可发现，简单易行，适合于推广应用。

本组病例中30.2%患儿影像学表现为双肺多发结节影，尤其是1月龄以内患儿，10例患儿全部有此表现。由于1月龄以内患儿尚未出现与卡介苗接种相关事件，因此双肺多发结节影成为1月龄以内患儿的主要诊断线索。双肺多发结节影形成的主要原因是真菌、结核及伯克霍尔德菌等感染在局部形成肉芽肿病变的表现。曲霉菌是CGD特定病原谱里最常见的感染病原，尤其是以肺部感染最为多见，因此肺曲霉菌感染可作为CGD的诊断线索之一，本组病例中18.7%患儿以此为诊断线索，继而进行呼吸爆发实验及基因检测全部得到确诊，其中4例患儿以过敏性肺泡炎起病，随后出现严重的曲霉菌性肺炎，这与Siddiqui等报道的CGD病例的发展过程极为相似，本文把早期称为“暴发性肺炎”。因此，临床上遇到过敏性肺泡炎的患儿，需积极寻找CGD的其他线索，当治疗过程中出现肺曲霉菌感染时，则对CGD的诊断具有很高的价值。

赵顺英等对CGD患儿早期诊断线索进行梳理总结，将卡疤增大、左腋下淋巴结肿大或钙化、皮肤或其他部位淋巴结感染、皮肤瘢痕、双肺多发结节影、肛周脓肿、肺曲霉菌感染及肺伯克霍尔德菌感染这8种表现（独立或者联合）作为本病预警或者早期诊断线索，明显缩短了CGD患儿的诊断耗时及住院时间，并降低了住院费用，尤其对难治性肺部感染或者迁延性肺部感染或者以肺外表现为主如心包炎、腹腔感染、胸腔积液等疾病的患儿。因此当临床遇到具有上述任1条或多条线索的患儿时，可进行中性粒细胞呼吸爆发实验和或基因检测，以早期诊断CGD，这对早期制定长期预防感染方案，为严重危及生命感染的患儿早期选择造血干细胞移植，指导预防接种（如禁止接种卡介苗）等方面均有重要的临床价值，进而提高他们生存率及生活质量、减轻家庭和社会经济负担。

参考文献（略）