浅谈钆对比剂的作用机制 / 开普饭

文章来源：毅心再无医意

顺磁性弛豫(Paramagnetic relaxation)

与CT对比剂利用碘的密度高于或低于周围组织，使X射线透过率与周围组织形成差异，从而使碘对比剂在体内的组织器官分布产生对比的原理不同，磁共振对比剂利用钆元素的强顺磁性，改变周围质子的弛豫（偶极-偶极作用），明显缩短T1、T2弛豫时间从而增加组织之间的对比度，且以T1加权成像信号改变更为明显。

顺磁性是某些材料的内在属性，当其置于外部磁场中时，会暂时被磁化。钆是仅有的四种能在室温下被磁化的元素之一（其他三种是铁、镍和钴）。

钆为原子序数为64的镧系元素，其原子内层含有7个未配对的电子，因此具有很强的顺磁性。由于这些未配对的内部电子不直接参与成键，因此即使附在较大的分子上，钆的顺磁性也得以保持。此外，钆离子具有九个配位点，用于与其他离子结合以及化学作用。

由于钆离子具有很强的毒性，因此作为对比剂用于人体时需要将钆离子附着在配体（ligand）上。在目前市面上所有的磁共振对比剂中，大分子配体占据了钆离子的八个配位点，而第九个配位点可供钆离子与水分子短暂的结合。位于对比剂大分子配体缝隙中的水分子非常接近钆离子中心（平均距离约0.25纳米）。水和钆离子之间的这种直接而亲密的磁相互作用产生了一个被称为内球体弛豫（inner sphere relaxation）的过程。

不仅于此，钆离子强大的顺磁性可远远超出内球体范围而影响外层的水分子（在约0.4-0.5纳米的距离）。这些外层的水分子与配体表面的羟基和羧基短暂结合在一起，并同时与更远处的非结合水进行持续的化学交换。钆离子对外层水分子的间接影响被称为外球体弛豫（outer sphere relaxation）。

图1：Gd-DTPA的模型图

钆离子与5个氧原子（蓝色）和3个氮原子（红色）的大分子配体相结合；结构性碳原子用黑色表示。Gd-DTPA大分子配体的缝隙为单个水分子（蓝色和绿色）留下空间，使其与钆离子直接作用而发生内球体弛豫（inner sphererelaxation）；更远的外层水分子则发生外球体弛豫（outer sphere relaxation）。

尽管由钆离子顺磁性引起的周围静磁场变化足以导致T2弛豫，但T1弛豫的发生需要接近拉莫尔频率的磁场波动。这种磁场波动继发于热介导的含钆大分子的翻滚（tumbling），以及周围水分子的旋转(rotations)、碰撞(collisions)、结合(bonding)和扩散(diffusions)。水质子和钆离子之间的偶极-偶极（dipole-dipole）相互作用是目前普遍使用的含钆对比剂剂中导致顺磁性弛豫的主要原因。

弛豫率(Relaxivity)

磁共振对比剂的弛豫率(Relaxivity)为组织的弛豫速率*(Relaxation rate)随对比剂浓度[CM]变化的函数。由于磁共振对比剂可影响两个弛豫速率（1/T1和1/T2），因此有两个相应的弛豫率，分别用r1和r2表示。

*弛豫速率（Relaxation rate）为弛豫时间（Relaxation time）的倒数，通常用1/T1或1/T2表示

弛豫率受温度、磁共振场强和对比剂溶解于何种溶液的影响。由于在人体内温度和体液成分基本不变，因此磁共振场强成为影响弛豫率的主要因素。弛豫率随着磁共振场强的升高而降低，与蛋白结合的对比剂相对非蛋白结合的对比剂下降更为显著，如钆贝葡胺和钆塞酸二钠（如表1所示）。

一般来说，磁共振对比剂的弛豫率越高，增强效果越好*。从产品的设计角度，以下几个方面会影响钆对比剂弛豫率的高低：

钆对比剂的分子量：为了使偶极-偶极相互作用介导的顺磁性弛豫发生的更加有效率，分子的关联时间（反映对比剂分子的旋转速率）应该部分接近拉莫尔频率。较小分子量的钆对比剂翻滚（tumbling）的太快，无法产生高效的弛豫作用。因此较大分子量对比剂会比小分子量的对比剂弛豫率略好。如果将对比剂附着在一个非常大的分子上（如白蛋白），它的运动就会减慢到更接近拉莫尔频率的范围，其弛豫率就会急剧增加。但增加钆对比剂的分子量（如与白蛋白结合）也会带来一些负面的影响：如血浆半衰期延长、对比剂向血管外间隙渗透速率降低、急性不良反应发生率增高等。

内球体弛豫：内球体弛豫效率的大小取决于水分子接近钆离子中心的距离以及可用配位点的数量。由于目前的钆对比剂只有一个配位点可供钆离子与水分子短暂结合，因此对比剂分子的大小和形状影响着每个水分子在该配位点的平均停留时间及距离钆离子中心的距离。

外球体弛豫：外球体弛豫在本质上与内球体弛豫相同，但因为外层的水分子与钆离子中心的距离较远而不如内球弛豫显著。然而，比起内球弛豫每次只有单个水分子与配位点发生短暂结合，更多的外层水分子沿着对比剂的表面暴露在磁场波动中而发生外球弛豫。而且这些外层的水分子可以和更远地方的非结合水进行磁化传递。一般来说，对于传统的钆对比剂，在临床常用的场强下（0.5-3.0T），内球和外球的贡献大致相等。

为什么钆对比剂引起的T1加权成像信号

改变更为明显？

大多数细胞外钆对比剂的弛豫率r2略大于r1是相当的（如表2所示），因此人们可能认为钆对比剂会更大程度的缩短T2。然而，弛豫率r1和r2表示组织的弛豫速率(Relaxation rate)，而不是弛豫时间，（Relaxation time），随对比剂浓度[CM]变化的函数。此外，大多数组织的固有弛豫时间T1往往比T2长5到10倍，因此更加导致钆对比剂对T1和T2弛豫时间缩短的程度不一致。

我们选择正常大脑灰质作为参考组织举例：在3T下及37°C下，正常大脑灰质的T1=1820毫秒（1.82秒），T2=100毫秒（0.1秒）[i]。假设血脑屏障被破坏，具有特定弛豫率r1=4L/mmol-s和r2=5L/mmol-s的钆对比剂以0.5mmol/L的浓度聚集在该组织中。根据上面的数据和公式1/T1post =1/T1pre+ r1· [CM] and 1/T2post = 1/T2pre +r2· [CM] ，增强后的弛豫速率（1/T1post 和1/T2post ）将是：

1/T1post =(1/1.82) + (4) (0.5) = 2.55 sec−1

1/T2post =(1/0.10) + (5) (0.5) = 12.5 sec−1

由此得到T1post=392毫秒，T2post=80毫秒。钆对比剂使T1弛豫时间缩短了近78%，而T2弛豫时间仅缩短了20%。因此，细胞外钆对比剂将产生相对更大的T1弛豫时间缩短，而不是T2弛豫时间缩短。

表1：磁共振对比剂弛豫率r1在不同场强下的比较

表2：在1.5T下，37°C下血浆中测得的弛豫率r1和r2

更详细信息请参考：

Paramagnetic relaxation - Questions and Answers in MRI (mriquestions.com)

参考文献

[1] Paramagneticrelaxation - Questions and Answers in MRI (mriquestions.com)

[2] DeLeón‐Rodríguez LM, Martins AF, Pinho MC, et al. Basic MR relaxation mechanisms and contrast agent design. J Magn ResonImaging 2015; 42:545-565.

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[5] Behzadi, A. H., et al. (2018). 'ImmediateAllergic Reactions to Gadolinium-based Contrast Agents: A Systematic Review andMeta-Analysis.' Radiology 286(2): 471-482.

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浅谈钆对比剂的作用机制

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