辅助生育技术妊娠早产的防治
【作者】刘騱遥 漆洪波
【作者单位】400016 重庆医科大学附属第一医院妇产科
【摘要】随着辅助生育技术的不断发展和应用，其不良妊娠结局发生率高于自然妊娠的问题日渐突出，获得广泛关注。其中，早产是最常见、最严重的并发症之一，对早产儿有潜在、长期的影响。因此，要重视辅助生育技术妊娠早产的防治，并明确危险因素，探讨有效的干预措施。
辅助生育技术（assisted reproductive technology, ART）是一类通过人工授精、体外受精-胚胎移植（in-vitro fertilization and embryo transfer, IVF-ET）或卵胞浆内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection, ICSI）等方法获得新生命的技术，也是近40年来生殖医学领域最重要的成就之一［1］。自1978年世界首例试管婴儿Louise Brown诞生以来，ART发展迅速，目前成功率已达到47%以上［2］，根据不同国家和地区的统计，ART子代约占总出生人口的1.5%~3.5%［3-5］，世界范围内的试管婴儿人口数已经超过700万，代表了人口的一个重要组成部分［6］。但研究显示，ART妊娠并发症的发生率高于自然妊娠，因此越来越多的研究关注ART的不良妊娠结局［7-12］。
ART妊娠会增加多种产科和围产期并发症的发生风险，如异位妊娠（宫内外同时妊娠的风险远高于自然妊娠, 1/100与1/30 000）［13］、自然流产（略高于自然妊娠, 14.7%与12.5%）［14-15］、子痫前期（第2次ART妊娠，OR=1.3；第3次ART妊娠，OR=1.8）［16］、前置胎盘（RR=2.99，95%CI：1.5～5.9）［17］、子代出生缺陷（RR=1.37，95%CI：1.26～1.48）［18］、早产的风险明显高于自然妊娠（aOR=1.72, 95% CI：1.60～1.85）［19］，低出生体重儿（OR=1.77，95%CI：1.40～2.22）、小于胎龄儿（OR=1.6，95%CI：1.3～2.0）的发生风险亦增高［20］。在这些不良妊娠结局中，早产是最常见的并发症之一，如果早产发生在ART妊娠后，将不同于其他原因所致早产。因此，有必要去研究和探讨辅助生育技术妊娠早产的危险因素与防治问题。
一、潜在的早产危险因素
相比于自然妊娠，ART相关妊娠发生早产的风险增加［7-11］。这种现象主要是因为ART妊娠中多胎妊娠的比例较高（比自然妊娠高10～20倍），而多胎妊娠本身便是早产的一个独立危险因素［21］。研究发现，虽然ART多胎妊娠与自然受孕的多胎妊娠有着相似的围产结局（包括早产），但ART单胎妊娠较自然受孕单胎妊娠围产期并发症（包含早产）的发生率是增加的［19］。因此，将ART妊娠早产风险增加的原因仅归咎于多胎妊娠的比例上升不尽合理，并且在单胎情况下，ART可能作为早产的独立危险因素，而这种关系在多胎情况下并不显著。ART妊娠早产的确切原因目前尚不清楚，可能的原因有以下几方面。
1. 早产固有危险因素
包括早产史，流产史，妊娠间隔时间过短，阴道出血，感染（如无症状性菌尿、牙周病、泌尿生殖道感染、疟疾等）；遗传因素；生活方式（如体力活动、体重及体重改变、吸烟及吸毒和应激反应）；宫颈和子宫因素（如宫颈短、宫颈手术、子宫发育异常等）；慢性疾病（如高血压、糖尿病等）；胎儿因素(包括胎儿生长受限、先天性异常、胎儿性别为男性等)。
2. ART孕妇和丈夫特征
ART妊娠存在与生育功能低下或不孕不育相关的潜在疾病（如严重少精子症或无精子症）。研究表明，与一般人群相比，未经治疗的生育能力低下的夫妇不良妊娠结局的发生率更高［22］；人口统计学特征（高龄、种族、社会经济地位等）及心理因素（如焦虑）方面, 一方面高龄可作为早产的独立危险因素［21］，另一方面有更高社会经济地位的夫妇可能会由于焦虑等接受更频繁的监测干预，从而早产率增高［9,23-24］，此现象又称作“溢价妊娠（premium pregnancy）”［20］。
3. ART助孕操作过程
现有的证据表明ART妊娠早产可能与ART操作有关［25］，如促生育药物的使用、配子和胚胎培养条件及培养基、胚胎冷冻和冻融等，同时促排卵对子宫内膜容受性也有影响［25］，但具体机制尚不明确。
4. 其他因素
包括多次ART妊娠［1］、多胎妊娠和“双胎消失” 现象［26］，后续胎儿干预技术的使用，如胎儿镜检查等；有研究发现，与自然妊娠相比，ART妊娠单胎早产婴儿同时伴有低出生体重的发生风险增加(6.6% 和 4.7%；RR=1.4，95%CI：1.3～1.5)，双胎则无此发现，这些研究支持单胎妊娠的不良结局增加可能是“双胎消失”现象所致［27］。
上述潜在的早产危险因素可能同时存在，共同影响ART相关的妊娠结局。新近发表在LANCET杂志上的研究（共纳入65 723名婴儿），在同一家庭和不同家庭间，通过交叉比较ART妊娠和自然妊娠的结局，推测出导致ART妊娠早产风险增加的主要危险因素可能并非ART本身，而是其他一些尚待研究的因素，如父母潜在的健康情况、生育能力低下、心理压力或遗传因素等［1］。
上述潜在的危险因素也是各国生殖医学研究人员所关注的重点，值得注意的是，在确定某一因素是否增加早产风险时，需要与其他多个混杂因素或调节因素相区分。同时，随着经验的积累和学科的发展，ART、产科及新生儿医疗技术的改进也可能影响早产的发生率［28］。明确这些危险因素，对考虑ART助孕的夫妇提供ART妊娠风险咨询的临床医师以及卫生行政部门至关重要。
二、预防
通过ART受孕的女性本身即为早产高危人群，对其早产的预防主要在以下两个方面，一是降低早产风险，二是预防早产儿发生早产相关并发症［29］。
（一）可能有效的预防措施
1. 应用孕酮：21世纪初，多项随机对照试验(randomized contraled trial, RCT)研究证实孕酮可以预防早产的发生。然而，2016年LANCET发布的“the OPPTIMUM study”［30］，对此提出质疑，该项大样本的多中心RCT研究发现，阴道使用孕酮不能预防早产发生和改善新生儿不良结局，但是婴儿随访到2岁，没有发现副作用。
2. 宫颈环扎术：比较预防早产的效果，宫颈环扎术优于孕酮和宫颈托［31］，然而这几年宫颈环扎术有滥用的倾向，需要规范宫颈环扎术的应用指征，包括（1）病史：≥1次的由于无痛性宫颈扩张所致中孕期流产（不是胎盘早剥或宫缩），前次妊娠因为中孕期无痛性宫颈扩张做过宫颈环扎术；（2）体格检查：中孕期无痛性宫颈扩张；（3）病史联合超声检查：单胎，有<34周的早产史和24周前超声测定宫颈长度<25 mm；符合以上指征方可考虑行宫颈环扎术［32］。需要注意的是，ART受孕的女性多胎妊娠较多，而宫颈环扎术不推荐用于多胎妊娠早产的预防。
3. 宫颈托：2016年以前，一些研究认为宫颈托预防早产有效，然而在2016年,有RCT研究否定了宫颈托预防早产的效果［33］，因而需要进一步大样本量、随机对照研究提供更多的证据。
4. 保护宫颈机能：避免宫颈上皮内瘤变的不规范治疗、减少快速机械性宫颈扩张造成的宫颈创伤；宫颈锥切术深度超过1～2 cm的LEEP治疗或进行过2次及以上LEEP治疗的患者，妊娠后建议监测宫颈长度。
5. 降低多胎妊娠率：限制胚胎移植的数目，选择性单胚胎移植，若为多胎妊娠，适时考虑使用多胎妊娠减胎术。
6. 其他措施：治疗引起不孕不育的原发疾病，指导夫妻科学备孕，缓解孕前和孕期焦虑情绪；把握好ART适应证，选择合适的对象；遵循诊疗标准，规范ART操作；避免无指征的引产和择期剖宫产；对孕妇进行宣教，如戒烟、避免物质滥用、减少疲劳、营养干预、避免较短的妊娠间隔时间等。
（二）未被证实的干预措施
未被证实的干预措施包括治疗生殖道感染、治疗牙周病、卧床休息及住院治疗、预防性应用宫缩抑制剂、社会支持和放松疗法、补充甲状腺激素等。这些措施均尝试应用于早产的预防，然而通过设计严格的研究表明，以上措施对于早产的预防无效，或者还需要更多的研究去证实。
三、治疗
（一）药物治疗
主要目的在于防止即刻早产，完成促胎肺成熟，为胎儿宫内转运赢得宝贵时间。目前各国指南推荐使用的药物包括以下几种。
1. 宫缩抑制剂：可选用药物包括钙通道阻滞剂（如硝苯地平）、β-肾上腺素能受体激动剂（如利托君）、缩宫素受体抑制剂（如阿托西班）、硫酸镁和前列腺素合成酶抑制剂（如吲哚美辛）等。当今宫缩抑制剂的效果尚不满意，应考虑宫缩抑制剂的副作用，并重视宫缩抑制剂的规范化使用，包括指征和时间。
2. 硫酸镁：妊娠32周前应用硫酸镁可保护胎儿神经系统，预防早产儿脑瘫及其他运动功能障碍。最近加拿大妇产科医师协会发布的指南推荐，妊娠34周前的早产可应用硫酸镁保护胎儿神经系统［34］。
3. 糖皮质激素：糖皮质激素用于促胎肺成熟，能有效降低新生儿呼吸窘迫综合征、脑室内出血、坏死性小肠结肠炎、脓毒症以及新生儿死亡的风险。就产科而言，糖皮质激素是改善早产儿结局最有效的措施之一。目前推荐的是所有妊娠34+6周前的先兆早产应给予一个疗程的糖皮质激素，第一疗程使用超过7 d仍存在34+6周前早产风险者，可考虑重复使用一个疗程［35］。
4. 抗生素：胎膜早破的早产应及时使用抗生素［36］。另外B族溶血性链球菌感染和尿培养阳性者也应考虑使用抗生素治疗。
（二）产时管理
1. 合理选择麻醉和助产方式：早产儿剖宫产时应首选椎管内麻醉，减少对早产儿呼吸的抑制。阴道分娩时，避免过强的宫缩和胎儿窘迫，如果需要阴道助产，建议产钳助产，减少颅内出血的发生。
2. 新生儿复苏：推广新生儿复苏、 “袋鼠式护理法”等适宜技术。新生儿复苏技术是提高早产儿存活率最为关键的措施之一，早产儿分娩时必须有熟练掌握新生儿复苏技术的医护人员参与,保证及时给予高质量的新生儿复苏。如果早产儿没有入住新生儿重症监护病房（neonatal intensive care unit, usually， NICU）, 应推广“袋鼠式护理法”，即婴儿睡在母亲(护理人员)胸前、肌肤相亲，用自己的体温温暖孩子，这种亲密接触能增加早产儿的存活率。
3. 产儿科密切合作：产儿科密切合作可保证早产儿出生后即得到最好的救治与监护。最近20年，早产儿存活率得到极大改善，最重要的是新生儿重症救治技术的发展，因此，应保证早产儿特别是极早早产儿（<32周）分娩后，有条件及时入住NICU。如果所在的地区NICU条件和技术不够，应推广“宫内转运”，及时将孕妇转诊，从而提高早产儿的存活率，减少新生儿发病率。
四、展望
在发展和使用ART的同时，要意识到ART技术可能带来早产发生率的增加，未来需要更多高质量的研究来明确ART早产的危险因素，研究ART导致早产的具体机制并探究有效的干预方法。同时，应随访ART早产儿的远期结局。随着时间的推移，ART技术的变革及产科和新生儿科医疗技术水平的提高，期待ART早产发生率进一步下降、预后进一步得到改善［5,28］。
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