可治性罕见病—纯合型家族性高胆固醇血症
一、疾病概述
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是常染色体显性遗传疾病，临床分为纯合与杂合两种类型。纯合FH患者表现出极端的临床特征，青少年期可发生心肌梗死甚至死亡，在全球不同地区，纯合FH的患病率约为1/100～16万[1-3]，属于罕见病。
FH主要致病基因包括：低密度脂蛋白受体(low density lipoprotein receptor，LDLR)、载脂蛋白B(Apolipoprotein B，ApoB)、人类枯草溶菌素转化酶9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)和低密度脂蛋白受体衔接蛋白1(LDL receptor adaptor protein 1，LDLRAPl)。上述基因突变引起体内胆固醇代谢障碍，导致细胞内外胆固醇水平大幅增高。纯合FH患者出生既受高胆固醇血症影响，儿童期可出现全身动脉粥样硬化( atherosclerosis，As)，冠心病发生率为正常人群100倍，自然寿命20～30岁；而杂合患者早发冠必病风险则比同年龄段的正常人群增加3～13倍[4]。最近FH引起国际相关组织的高度重视，自2013年起欧洲动脉粥样硬化学会、心血管学会等国际组织出台多项《FH防治的指南》及《纯合FH诊疗意见书》[5-7]，提出早期诊断、早期干预是减少FH患者冠心病病死率的重要策略。
二、临床特征
1．基本临床特征
纯合FH患者主要表现为血浆LDL-C水平极度增高，为正常人的6～8倍，皮肤肌腱黄色瘤、角膜弓和早发冠心病，皮肤黄色瘤部位一般在臀、肘、手指间及髌前区域。肌腱黄色瘤集中在跟腱和手指伸肌腱处。角膜弓是由于脂质沉积而在角膜周缘形成的不透明白色环。纯合FH患者往往在青春期就可出现冠心病甚至心肌梗死。纯合FH患者的父母往往为杂合型FH。
2．心血管超声表现
纯合FH患者较早出现全身As，超声检查可直观地显示As、心脏瓣膜病变[8]，还能进一步发现心脏和血管的功能改变。
(1)血管超声：
纯合FH患者幼儿期即可观察到颈动脉内中膜厚度(inteima-media thickness，IMT)增厚。少年期出现主动脉及其分支广泛的As斑块，可导致管腔狭窄。降主动脉的As可累及肾动脉，导致血管壁局限或弥漫性扩张或形成动脉瘤。
(2)心脏超声：
纯合FH患者可观察到主动脉根部和升主动脉管壁厚度及狭窄程度。典型病例可出现冠状动脉开口处As斑块。冠状动脉血流显像可检测冠状动脉内的血流储备功能。
由于胆固醇侵蚀心脏瓣膜，主动脉狭窄及返流多为首发表现，超声可见心脏瓣膜钙化、狭窄、关闭不全。纯合FH患者早期表现心脏舒张功能异常，随着病情加重收缩功能逐渐减低，心脏扩大；心肌缺血时出现节段性窒壁运动异常[9]。
三、诊断
国际公认3个FH诊断标准为：《荷兰脂质网络诊断标准(DLCN)》《英国西蒙标准(Simon Broome)》和《MEDPED诊断标准》。
2014年，欧洲动脉粥样硬化协会( EAS)[5]指出纯合FH的诊断条件：LDLR、APOB、PCSK9或LDLRAP1基因鉴定检测确诊存在两个等位基因的致病突变，或治疗前低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥13mmol/L，治疗后LDL-C≥8mmol/L伴10岁前出现皮肤或肌腱黄色瘤。
而国内关于FH的诊断标准是早在1998年陈在嘉主编的《临床冠心病学》中提出的标准：成人治疗前血清TC>7.8 mmol/L，16岁以下儿童TC>6.7 mmol/L盛LDL-C>4.4mmol／L，患者或亲属有腱黄瘤者诊断为FH，其中治疗前总胆固醇(TC)>16mmol/L伴有黄色瘤者诊断为纯合FH。
四、鉴别诊断
1．植物固醇血症( sitostcrolaemia)
又称β-谷固醇血症，是常染色体隐形遗传性疾病，先证者父母为携带者其胆固醇水平多在正常范围。该病由三磷酸腺苷结合盒转运体(ABC转运家族)中ABCG5/ABCG8基因发生两个突变引起的纯合表型，临床表现为血清胆固醇水平增高，植物固醇的血浆浓度显著增加(>30倍)；黄色瘤、早发动脉粥样硬化、溶血性贫血（黄疸、脾大）和巨血小板减少症。该病通过饮食、胆汁酸螯合剂及依折麦布治疗，可使胆固醇水平降至正常范围；基因筛查可见ABCG5、ABCG8基因突变[10]。
2．继发性高胆固醇血症
指由其他原发疾病所引起，包括：糖尿病、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病、胰腺、肥胖症、糖原累积病、痛风、阿迪森病、库欣综合征、异常球蛋白血症等，均可引起胆固醇水平增高。
五、治疗
目前针对纯合FH治疗主要为药物治疗、脂蛋白分离术和肝脏移植[11,12]，均以降低LDL-C，延缓心脑血管动脉粥样硬化疾病的发病时间，降低病死率和致残率为主要治疗目标。
根据欧洲动脉粥样硬化协会纯合FH共识的最新建议[5]：一般成人要求LDL-C<2.5mmol/L或降低LDL-C至少50%以上；如果合并有冠心病或糖尿病，则要求将LDL-C控制在1.8mmol/L以下；FH儿童需要合理饮食并从3～10岁开始他汀类药物治疗，建议10岁以后治疗目标为LDL<3.5mmol/L，但是对于纯合FH患者很难达标。
1．常规治疗
(1)他汀类药物：通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶、上调LDL受体活性而发挥降脂作用，目前仍是FH治疗的首选用药；包括：辛伐他汀，10～40mg，1次/日；普伐他汀10～40mg，1次/日。氟伐他汀10～40 mg，1次／口；阿托伐他汀10～40 mg，1次／日；瑞舒伐他汀5～20 mg，1次／日；血脂康胶囊，2粒(0.6 g)，2次／日。
(2)烟酸类及其衍生物：通过减少脂质的生成和促进其分解而具有明显调脂作用。阿昔莫司0.25～0.5g，2～3次/日。
(3)胆固醇吸收抑制剂-依折麦布：选择性阻止肠道对胆固醇经吸收，显著降低LDL-C。依折麦布10 mg，1次/日。
(4)胆汁酸螯合剂：在肠道与胆酸结合，阻止肠道对胆酸及胆固醇的吸收，促进其随粪便排泄，可降低血中TC。常用药物：考来烯胺（消胆胺）4～8 g，1～3次/日；盐酸考来替泊（降胆宁）10～20 g，1—2次/日；普罗布考0.5g，2次/日。
2．新药治疗
PCSK9抑制剂：通过抑制PCSK9与LDLR结合而阻断LDLR的降解过程，从而发挥降LDL-C作用。evolocumab是一种全人单克隆免疫球蛋白G2(IgG2)，能特异性的与PCSK9结合，它被欧盟委员会及美国食品与药物管理局批准用于纯合FH患者[13]．每月420mg或每2周140mg，皮下注射。evolocumab药物对于纯合FH患者的Ⅲ期临床试验(TESLA)显示LDL-C水平可降低30.9%[14]，但疗效取决于LDLR基因突变类型，对于LDLR缺失突变的纯合患者无效。
由于PCSK9抑制剂可有效降低LDL-C且耐受性良好，已成为治疗纯合FH患者最有前途的新药。目前该药仅在欧美上市，国内备受期待。
3．血液净化
血浆脂蛋白置换术：将血液中LDL及载脂蛋白ApoB在体外清除后再回输至体内的治疗方法，包括：免疫吸附、硫酸右旋糖酐纤维素吸附、肝素介导的体外LDL及纤维蛋白原沉淀、全血脂蛋白直接吸附及硫酸右旋糖酐纤维素直接灌注。以上技术平均可以使LDL减少60%以上，Lp(a)下降46%～75%，建议纯合FH儿童应于5～8岁开始每周1次血浆脂蛋白置换治疗。长期治疗能使FH患者血浆胆固醇维持在较低水平，皮肤、肌腱黄色瘤消退，心血管并发症减轻。
4．外科手术
肝脏移植术：应用正常肝脏植入纯合FH患者体内，从而恢复机体对血浆LDL-C清除。对于药物治疗和血浆脂蛋白置换术效果不好或不能耐受的年轻纯合FH患者可考虑肝移植，手术最佳治疗时间是在心血管事件发坐之前。
5．药物联合治疗
最高耐受剂量的他汀（如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀）联合依折麦布能使LDL-C在最初治疗时达标。其他药物，如胆酸螯合剂和烟酸也可根据它们的有效性和耐受性补充治疗。目前，已被批准用于FH治疗的新型药物有PCSK9抑制剂、ApoB反义寡核苷酸药(mipomersen)、微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂-洛美他派(lomitapide)及血浆脂蛋白置换术等。欧洲动脉粥样硬化学会(EAS)建议纯合FH患者的治疗规范（见图1）[5,11]。
六、典型病例
患者，女，23岁，来自四川，双侧肘、膝、手背，足跖部、眼睑内眦等多处黄色瘤，突出皮肤表面、无痛（见图2），足部跟腱明显增宽；双眼角膜弓（见图3）；血脂极度升高：总胆固醇(TC)15.69 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)14.41mmol／L。
主因“阵发性胸闷、胸痛1年半，加重1天”于2015年1月入院。患者自诉1年半前无明显诱因出现胸痛，呈闷痛，以心前区为著，无放射痛，持续时间在15-30min，一直未系统治疗，2014年7月因胸痛症状反复发作来我院就诊。超声检查发现主动脉及其分支广泛的As斑块，主动脉根部和升主动脉管壁增厚并狭窄；心脏瓣膜钙化、关闭不全，心脏扩大；冠状动脉血流储备功能明显降低。行冠脉计算机断层扫描血管造影(CTA)检查示（冠状动脉）左前降支（LAD）重度狭窄，2014年7月行冠状动脉造影示：冠脉供血右优势型，左主干未见异常，前降支中段100%闭塞，前向皿流TIMIO级；回旋支管壁不规则，TIMI血流3级；右冠状动脉全程弥漫性病变，远段次全闭塞，前向血流TIMI1级。2014年7月24日行经皮冠脉介入治疗(PCI)术：干预LAD，近中段植入支架l枚，术后规律服药，病情稳定。近日劳累后再次反复出现胸闷、胸痛、持续约10min，含服硝酸甘油可缓解，遂再次急诊以“不稳定型心绞痛”收入院。出生史无特殊。体检：身高156cm．体重47kg，BP120/70mmHg。神清，消瘦，检查合作。心律齐，心率64次／分，各瓣膜听诊未闻及杂音，未闻及心包摩擦音，腹部柔软，腹部无压痛反跳痛，双下肢无水肿。实验室检查示：血常规、免疫Vl、肝肾功能、空腹血糖、心肌酶谱、离子及凝血5项均正常。甘油三酯(TG)0.59mmol/L、TC 11.3mmol/L、HDL-C 0.36mmol/L、LDL-C 11.4mmol/L，静息心电图：正常心电图。综上，拟诊为：①冠状动脉粥样硬化性心脏病不稳定型心绞痛冠脉支架植入术后；②家族性高胆固醇血症。并对患儿及其父母进行LDLR及APOB基因检测。
基因分析结果：应用PCR直接测序法检测患者的LDLR及APOB基因，显示患者存在2个LDLR基因突变：p.E119K(c.418G>A)、p.W462X(c.1448G>A)，分别来自其父亲母亲（见图4）。
根据患者的阳性家族史，典型的临床表现和LDLR基因检测结果，确诊该患者为纯合FH。
治疗及其转归：患者完善各项常规检查，给予冠心病支架植入术后常规治疗，于2015年1月复查后，进行右冠支架置人，术后继续冠心病常规治疗。患者降脂药物包括：阿托伐他汀钙（立普妥），20mg,qn；益适纯10mg,qn；洛伐他汀(畅泰)0.25 g,tid；并嘱低盐低脂饮食，多次随访患者血脂仍升高(LDL-C在10mmol/L左右)，其余未见明显异常。现患者已能正常生活并恢复工作。
综上所述，纯合FH患者是特殊人群，发病年龄早，以心血管系统痫变为主要表现。均应早期发现，积极治疗，延缓As进程，延长寿命。