智能化药物合成究竟离我们多远？

医药合成的创新和改变一直在持续着，创新是生存和提高的唯一之路。不断向市场推出新药的巨大压力影响着研究开发新药的过程，新的策略和创新方案迫使医药企业提升和加速早期研发到生产的历程。

在早期研发中，需要合成结构类似的大量的可疑新药的化合物。如何快速有效地建立合成方案，合成出所需要的大量的数目繁多的化合物是化学家们积极探求的方向。

目前，世界上一些著名医药企业都已建有连续流实验室，不断探索和开发新的应用领域。今天就向大家介绍目前连续流技术的几个最新成果。

一、辉瑞Pfizer成功打造化学反应高速自动筛选平台

Pfizer高通量-连续流-高速反应-自动筛选平台系统包括几台计算机控制单元，两套可以相互切换的液相色质（LC/MS）系统以及连续流动纳升级微管反应系统

研究人员四天内利用该系统对Suzuki-Miyaura偶联反应进行了5760个条件筛选，每天筛选的条件数量高达1500个

参考文献：Science 26, Jan 2018: Vol 359, Issue 6347, pp 429-434

二、机器人化学家来了

  • 格拉斯哥大学发明了一种机器人利用人工智能（AI）来发现新分子

  • 这台机器正在学习创造化学反应，产生新的药物和材料。

  • 最初与人类化学家合作学习，然后人工智能接管，机器人开始自己发明。

  • 机器人已经合成了1000多种新的化学物质和反应，其中一种具有独特的3D结构，是已知的1%最“奇特”分子中的一种。

参考：By Kenneth Macdonald 18 July 2018 Scotland BBC Scotland Science Correspondent

三、麻省理工 - 即插即用技术实现化学合成自动化

  • 自动化的化学合成系统

  • 5个不同功能模块（合成、分离及在线分析等）

  • 模块大小和大型手机差不多，可直接插入端口

  • 特定功能模块（光化学模块，固体催化反应模块等）

  • 通过优化程序，可自动探索不同的实验条件

  • 实验重现性高

参考文献：2018年9月20日科学杂志

四、MIT 机器手连续自动流动合成阿司匹林 （ATROPINE）

当阿司匹林全过程都由机器人操作完成时，您对药物生产过程是否有了新的认识？

五、神奇的制药工厂 - 冰箱大小的连续流制药设备

  • 麻省理工的最新成果

  • 《Science》热门文章

  • 多功能，可生产四种药物

  • 抗组胺药盐酸苯海拉明（Benadryl）

  • 局部麻醉剂盐酸利多卡因

  • 镇静剂地西泮（Valium）

  • 抗抑郁药盐酸氟西汀（Prozac 或 Sarafem)

  • 可以按照用户需要，每天连续不断的制备出成百上千份药物制剂

六、药品生产面临诸多问题, FDA力推药品连续生产

FDA 药品评价和研究的主任，Janet Woodcock博士，2018.10.3 于英国伦敦。

目前的釜式批操作，任何原材料或工艺的问题都可能导致整个批次的药品报废或非常昂贵的“召回”。

2018 CMAC-MIT: 3rd International Symposium on Continuous Manufacturing of Pharmaceuticals: Implementation, Technology & Regulatory 大会上，Janet Woodcock博士强调：

  • 新药开发需要更加灵活，快速的药品生产模式，由于临床开发在加速，“小”药开发越来越多

  • 对药品的“价廉物美”的要求越来越高

  • 对药品供应可靠性要求越来越严

必须改变传统的釜式反应批操作工艺，然而：

  • 新厂的建设和验收周期很长

  • 工艺放大周期长，费用高

  • 终端产品反复检测和工艺数据管理、抽检，飞检。。。

  • 因为批操作，许多现有的过程检测技术（PAT）用不上

FDA推出连续制造指南：未来制药行业最重要的工具之一。

  • FDA公开: 4年前，只有1个获批药使用连续制造CM。现在已有4家公司5个药获批使用CM，治疗包括囊性纤维化(Cystic Fibrosis), HIV-1 感染，乳腺癌和白血病 (Leukemia)在内的疾病。另外约有20家企业 (包括品牌药和仿制药) 已经在与FDA合作开发和实施连续流程。

  • FDA希望采用CM减少药品生产质量问题，降低生产成本，改善药品的可靠供应。

  • 指南包括了工艺稳定性，批次定义，控制策略，药品质量体系，工艺放大，稳定性要求，以及批工艺到连续工艺的桥接处理的注意事项。

七、美国白宫发布【先进制造战略】白皮书：强调药品连续制造

  • CM是特种化学品和药品生产制造的新模范方式。可提高产品均一性，增加可持续性并实现使用更小、更高效生产场地，生产多种类药品和关键特种化学品的灵活性。

  • CM还可缩短生产周期，使小批量特种药品和按需生产的商用药品的制造成为可能。

  • CM的应用也存在挑战，需要通力协作使药品和特种化学品的连续制造成为 国家重点任务。尤其是需要开展研究以克服将传感器和工艺处理硬件与控制软件集成的技术挑战。控制软件可以让计算机在毫秒级持续核实产品质量。

  • 开发新方法将当前“以批次为中心”的药品生产方式转变为无缝集成的连续单元操作制造生产模式，以保持一致的产品质量。

来源：康宁反应器技术

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