又是Loxo！“广谱抗癌药”刚刷屏世界，被礼来80亿美元收购
动脉网获悉，1月7日，礼来宣布将以每股235美元的现金(约合80亿美元)收购Loxo Oncology的所有流通股份。该交易不受任何融资条件的限制，交易预计将于2019年第一季度末完成。
Loxo Oncology在研管线中有一系列重磅药物——LOXO-292、LOXO-305、LOXO-195，也包括此前引起行业大范围讨论的“广谱抗癌药”Vitrakvi（LOXO-101）。
礼来此举，被看做是对其肿瘤产品线的强化。而礼来之外，“广谱抗癌药”Vitrakvi项目将何去何从，也成了行业关注的焦点。
本文共分为四个部分：
1.多款重磅药物在手，Loxo屡获巨头青睐；
2.拜耳已支付4亿美元，收购不影响合作；
3.内生加外延增长，礼来夯实管线涨业绩。
4.并购是行业永恒主题，买买买不缺目标。
Loxo公司起底，它缘何屡获巨头青睐？
Loxo成立于2013年5月，就像很多医药生物小型公司一样，Loxo公司规模也不大，截至2017年末，Loxo才共有59名全职员工。
Loxo创始人是Joshua H. Bilenker博士，他毕业于美国宾夕法尼亚大学，学习内科和肿瘤内科，并从约翰霍普金斯大学医学院获得了博士学位，之后在美国FDA工作过两年，主要做生物肿瘤产品的临床评估和上市审批工作。
2006年，Joshua H. Bilenker加入美国医疗投资公司Aisling，目前仍是该投资公司的合伙人。当然，Aisling也是Loxo的早期投资人，除了Aisling之外，Loxo的投资人还包括OrbiMed、Array BioPharma Inc、New Enterprise Associates（NEA）等。创始人所占股份并不多，仅有4.5%。
Loxo早期的业务主要是与Array BioPharma Inc进行联合开发，该项合作始于2013年7月，并于2013年11月、2014年4月扩大了合作，主要是关于TRK抑制剂（即LOXO101），根据协议，Array将为Loxo提供化合物设计、开展和进行研究和临床前测试服务。
成立一年多，即2014年8月，Loxo就在纳斯达克上市，上市募集了6900万美元。
在招股书中，Loxo写道，随着癌症中的基因检测变得更加常规，人们了解到，身体不同部位出现的癌症可能共享相同类型的遗传改变。肿瘤可以越来越多地根据其区别的遗传改变进行鉴定和治疗，而在过去，起源器官是最重要的。
研究和临床数据均表明，一些肿瘤虽然具有许多可识别的遗传改变，但主要依赖于单一活化激酶的增殖和存活。这种依赖性，通常被称为致癌基因成瘾，使得这种肿瘤对针对相关改变的小分子抑制剂高度敏感。
研究人员和临床肿瘤学家现在经常将遗传评估纳入临床试验和常规护理，希望能够指导患者获得有效治疗癌症的药物。Loxo相信，对致癌基因成瘾的日益关注将导致更有效的药物开发以及在基因定义的患者群体中更强大的临床反应。基于此，Loxo主要关注的是遗传定义的患者群体药物开发工作。
Loxo招股书继续写道，其首席科学官曾带领药物化学团队发现了厄洛替尼（特罗凯）和托法替尼（Xeljanz）两种在美国获得批准的肿瘤药物，其代理首席医疗官帮助领导了carfilzomib（Kyprolis）和依鲁替尼（Imbruvica）的开发，这两种肿瘤药物在美国获得加速批准。因此，Loxo具有一定的技术优势。
经过几年发展，Loxo公司在研管线不断壮大，目前其主要管线有：
——LOXO-101，这是与拜耳公司合作开发并商业化的一种口服TRK抑制剂，最近获得了FDA的批准。在获得FDA初步批准时，Vitrakvi是第一种能够在多种癌症中起效的基因异常靶向药物。
——LOXO-195，Loxo Oncology和拜耳公司也在研究后续TRK抑制剂LOXO-195对TRK抑制的耐药性。该产品有望于2022年上市。
——LOXO-292，LOXO-292是一种口服RET抑制剂，目前已被FDA批准用于三种适应症的突破性治疗，有望在2020年上市。LOXO-292靶向于转染(RET)激酶期间重组的癌症。RET融合和突变发生在多种肿瘤类型中，包括某些肺癌和甲状腺癌以及其他癌症。
——LOXO-305，是一种口服BTK抑制剂，目前处于Ⅰ/Ⅱ期。LOXO-305通过改变bruton酪氨酸激酶的方式影响癌症进程，旨在解决目前可用的BTK抑制剂获得的耐药性。BTK是在众多B细胞白血病和淋巴瘤中发现的一种有效的分子靶点。
Loxo在研管线
从研发费用看，Loxo公司2015、2016、2017及2018年前三季度总研发费用依次为2557万美元、5828万美元、1.4亿美元、5690万美元。
2018年研发费用下降主要是因为占研发费用大头的项目LOXO-101即Vitrakvi已经批准上市，同时会按照50/50的形式与拜耳进行分摊。
拜耳已支付4亿美元，收购或不会影响合作
2017年11月14日，Loxo与拜耳签订了协议，根据该协议，Loxo和拜耳将合作开发并商业化Larotrectinib和LOXO-195，这是公司为TRK融合癌患者提供高选择性TRK抑制剂的特许经营权。
根据协议，Loxo已授予Bayer对Laotrectinib和LOXO-195的共同开发和商业化许可。自生效之日起，公司有资格获得拜耳不可退还的4亿美元现金支付。
根据拜耳协议的条款，Loxo已经于2017年11月收到2.5亿美元，2018年3月收到剩余的1.5亿美元。
除了4亿美元的前期现金支付外，Loxo还有资格获得4.5亿美元的里程碑付款，这些付款是在Laotrectinib获得监管部门批准和在某些主要市场的首次商业销售活动付款；在LOXO-195获得监管部门批准和在某些主要市场的首次商业销售活动开展之后，Loxo公司还将获得2亿美元里程碑付款。
Loxo将领导以上产品在美国的开发和申报，拜耳负责美国以外市场。
在全球范围内，Loxo将负责50％的开发成本，在美国，Loxo将和拜耳共同推广产品，Loxo将负责50％的商业成本并获得50％的利润，达到某个美国净销售门槛后，拜耳将向其支付2500万美元的里程碑付款。Loxo将有权选择退出美国的联合促销活动，在这种情况下，其将获得美国净销售额的30%。
在拜耳负责商业化的美国以外地区，拜耳将向Loxo分阶支付款项，包括两位数的净销售额和销售里程碑付款，总额为4.75亿美元。
此项协议还包括一项停滞条款，阻止拜耳收购Loxo投票权的百分之五或更多。
关于双方协议终止，条款为：协议将在该国家/地区适用于此类产品的特许权使用费期限届满时终止产品或国家/地区。任何一方可能因重大违约或破产而终止协议。此外，拜耳可在书面通知Loxo生效四周年后终止协议，或者如果Loxo收到美国FDA关于larotrectinib的“完整回复函”，或者如果Loxo不在2018年12月31日之前获得larotrectinib的上市许可。
所以通篇条款看下来，在不改变原协议的情况下，Loxo与拜耳的合作还将继续。但不排除Loxo易主之后会与拜耳签订新的协议，决定权已经在礼来公司手上。提前改约，将支付巨额资金。
内生加外延增长，礼来夯实管线涨业绩
礼来制药创办于1876年，在140多年的发展历程中，礼来始终致力于提供创新的药品和支持服务以满足患者及市场的需求。包括在1923年率先推出全球第一款商用胰岛素产品，以及在20世纪40年代最早开发大规模生产青霉素G的方法。
礼来制药与中国渊源颇深，早在上世纪上半页，礼来制药就在上海设立了第一个海外办事处，并于1993年再次进入中国市场。“根植中国，造福患者”，中国市场已成为礼来制药最为重要、增长最快的市场之一。
礼来制药丰富的药物组合涵盖肿瘤、免疫、糖尿病、神经退行性疾病、疼痛等领域，明星产品包括重组赖脯胰岛素、他达拉非、培美曲塞、特立帕肽等，这些产品单品年销售收入达到或超过20亿美元，是名副其实的“重磅炸弹”，并不断开发出新药以满足未被满足的需求。
由于新上市产品的绝佳表现，礼来制药的营收和盈利增长强劲，已经连续近10年保持增长。2017财年，礼来制药实现收入228.71亿美元，增长8%。2018年前三季度，礼来已实现营收181.18亿美元。
2018年12月19日，礼来首席执行官David A. Ricks在刚刚举行2019年指引和投资者见面会上表示：“在过去的五年里，礼来成功推出了10种新药，加强了我们的管线，并通过我们自己的实验室和外部合作伙伴提供的新候选药物，重塑了公司为了提高工作效率，并为我们的实验室吸引了世界一流的科学人才。我们过去几年的行动使礼来公司为我们的关键利益相关者提供了重要的价值。最重要的是，他们使患者受益，其中许多人的生活更好，因为新的礼来药品。“
礼来首席科学官兼总裁Daniel Skovronsky博士强调了该公司在研发方面最近取得的进展，包括：
该公司正在重塑其药物发现引擎，其双重目标是减少药物发现引擎从目标识别到临床测试的时间大约为三年，同时也在增加利用外部衍生创新来获取新的目标、方式和方法发现工具。
礼来公司显著提高了开发活动的速度，并减少了开发活动从第一次人体剂量的潜在新药到商业发布的平均时间，缩减时间超过两年。
礼来公司的第3阶段分子的成功率稳步提高，临床管道由于更加重视目标验证、患者人群、分子优化等工作，获得了更强大的第2阶段数据和更好的第3阶段设计。
未来礼来还将在肿瘤、疼痛、神经退行性疾病、免疫、糖尿病等领域强化在研管线，该公司的目标是在未来10年内推出20种新药。
礼来未来十年有望上市的新药
礼来业绩预告指出，预计2019年收入在253亿美元至258亿美元之间，调整后每股收益为5.90美元至6美元，超过250亿美元的销售额和分析师预期的5.80美元每股收益。
但当然，这并不包括Loxo，也没有考虑到它去年剥离的Elanco Animal Health的股份。礼来公司表示，它将在2月13日发布2018年盈利时更新其财务指引。
回到本次收购，礼来肿瘤学总裁Anne White表示:“礼来致力于开发创新、突破性的药物，这些药物将为癌症患者带来有意义的改变，帮助他们活得更长久、更健康。
收购Loxo Oncology可以将我们的投资组合扩大到精准药物和针对由特定基因异常引起的癌症领域中。在这些人群中靶向肿瘤依赖性的能力将是礼来肿瘤学战略的关键部分。”
未雨绸缪，内生加外延增长，礼来不仅夯实了业务管线，也为业绩持续增长打好了基础。
整合是行业永恒主题，买买买不缺目标
最近，医药行业并购整合交易颇多：百时美施贵宝（BMS）宣布将以现金和股票作价合计740亿美元收购新基制药（Celgene），这两家全球领先抗癌药制造商的合并，拉开了2019年生物制药企业并购的大幕，成为有史以来规模最大的药企并购案之一。
礼来也是并购整合的常客，在本次交易之前，其就在2018年5月以16亿美元收购了总部位于加利福尼亚的ARMO BioScience，该公司免疫治疗药物pegilodecakin主要用于胰腺癌的后期临床治疗，该药还处于肺癌和肾细胞癌、黑色素瘤和其他实体瘤的早期临床试验中。
就医药生物领域而言，ARMO BioScience同样为早期项目，其成立于2013年，2018年1月才上市，礼来的收购价较IPO价格溢价两倍。该笔交易仅仅四天后，礼来公司又宣布了另一项肿瘤药物收购计划，该公司计划以高达5.75亿美元的价格从总部位于蒙特利尔的AurKa Pharma Inc手中收购化合物AK-01，而该化合物正是礼来于2016年出售的。
并购整合是医药生物领域永恒的主题，究其原因，无外乎以下几点：主打产品面临专利悬崖，收购以补充管线；或者业绩增长受困，收购能够快速做大经营规模，满足投资者对增长的预期。
后一种理由可能更为重要，因为医药生物领域本身是一个成长很慢的行业，加之受到政策、监管、支付等各种因素影响，要想保持持续增长十分困难，更别说是互联网领域那样的指数级增长。而在上市之后，很容易被投资情绪裹挟，进行收并购活动以维护业绩。换句话说，华尔街改变了医药生物行业的经营模式。
当然，生物医药的快速发展也为行业并购整合带来了更多标的，尤其是一些小公司，靠着核心人物的能力做出拳头产品，再出售给大型公司进行商业化，在大公司待几年之后再出来进行新的项目，似乎已经成了一种正向循环的“产业分工”。
药物开发尤其是创新药开发一条重要的原则是以患者需求为核心，满足临床上未被满足的需求，只要坚守这个逻辑，不仅能造福患者，利益也会随之滚滚而来。
*封面图片来源：https://unsplash.com
文 | 高康平
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