「疫耶尔森菌」……建国后北京仅有的两例肺鼠疫诊治，有哪些不能忘却的记忆？
这两位患者是夫妻，Case 1：男性，43岁，内蒙古人，从事畜牧业，入院日期：2019-11-4；主诉：发热伴咳嗽10天。Case 2：女性，46岁，内蒙古人，从事畜牧业，与Case 1是夫妻关系，入院日期：2019-11-5，主诉：发热、咳嗽、咳痰伴喘憋5天。
为了进一步诊治，两位患者先后于2019.11.4（男）和2019.11.5（女）收入RICU。他们同时都是11月3日从内蒙古由救护车转到北京朝阳医院的急诊科的。
（这对患者住在牧区里，后来我们追溯，出现症状的有三个人，除了这对夫妻，还有女方的一位亲戚，症状很轻，在当地按重症肺炎治疗，在这对夫妻转到北京的时候，病情已经慢慢好转了，在当地已经出院回家了。）
Case 1：入院10天前，男患者开始发热，体温最高39.5°C，伴寒战、咳嗽、咳白痰，偶有痰中带血丝；伴胸闷、憋气，伴全身乏力，肌肉酸痛，于当地医院就诊治疗无明显好转。
约7天前，出现全身散在分布红⾊皮疹，以胸部、四肢为主，胸CT示双肺渗出实变影。当地医院万古霉素联合亚胺培南治疗1周，症状加重，也就是说，入朝阳医院之前用了一个星期的药。
Case 2：10天前，女患者开始照顾丈夫，5天前，她发病了，发热，最⾼体温38°C，伴喘憋、咳嗽、咳⻩⾊粘痰，痰中带血丝，伴胸痛、胸闷、憋气，伴畏寒、寒战；恶心、呕吐胃内容物一次，腹泻，排⻩色稀便2次；全身乏⼒，肌肉酸痛。
1天前，他们在儿女陪同下由救护车转来到我院的急诊科。
影像学检查（左Case 1，右Case 2）：
两人主要表现都是以实变影起病的，男患者除了实变影以外，还有大片的渗出影。
皮疹情况：
这是两人全身的皮疹，男患者入院时已经出现皮疹一个星期了，所以留下来了陈旧性皮疹，右侧是女患者的皮疹，其实也略显陈旧。
这两位患者的发病症状很相似，初步诊断也很相似。
初步诊断
重症肺炎
-急性呼吸窘迫综合征
胸腔积液
高血压3级 极高危组
低蛋⽩⾎症
肝功能异常
相关检查
Case 1：
Case 2：
Case 1
抗感染治疗过程及抗生素应用情况
入院时常规的是按照普通社区获得性感染治疗，所以用了头孢哌酮、莫西沙星，随着患者的实验室检查结果逐渐调整完善，当时我们觉得，这样时间段、这样的肺部实变需要担心腺病毒、禽流感、军团菌感染，所以我们就覆盖了这些病原学，但临床上很多的指标，包括血象都不太支持，至少不太支持是初步原发的病毒感染……在这一周之内，我们没有见到异常的病原微生物检查，这位患者经过上述的治疗以后，体温变化不明显、血象也逐渐下降。
呼吸支持方面：
他的氧合指数一直是在100mmHg~200mmHg之间，最差的时候是住院第三天，氧合指数只有115mmHg，但是我们始终没有插管，通过无创通气+高流量氧疗联合气管镜、清醒俯卧位通气来改善氧合、加强引流。
胸片（11.5～11.10）：
一直是持续的、大片实变影。
11月11日，这位患者转院前、我们还不清楚他是鼠疫时，做了肺HRCT，除了右肺上面还好一点点的地方，其他部位基本是大片的实变，还有部分渗出。
Case 2
感染⽅面
她的体温入院的时候不算很高，但入院后开始升高，持续5天超过39摄氏度。血象进行性升高、中性粒细胞偏高，但PCT也是正常的，其他所有病原微生物检查，包括入院时气管镜做的二代测序都是阴性。
在治疗方面，她的用药和Case 1一样，先按重症社区获得性肺炎处置，后来病毒的实验室检查陆续回报，基本上没有阳性的结果，我们就没再坚持用抗病毒治疗。
呼吸支持方面
Case 2的呼吸支持就远远的要比Case 1要复杂，患者入院第二天、第三天时病情明显加重，所以入院第四天的时候，我们进行了气管插管，此前我们一样是无创通气+高流量氧疗联合气管镜和俯卧位。患者插了管后，氧合稍有改善。11月11日，她在准备转院上救护车时，两次转换到救护车的呼吸机，氧合便维持不住；因为诊断明确后必须转走，我们给的做了VV-ECMO后转运到定点医院。
我为什么把11月8号这一天标为黄色了？其中有一点点的故事和大家说一下。
这对夫妻住在我们ICU，经过一段时间的治疗、检查，我们居然不知道是什么病，觉得是感染的可能性较大，但又不太清楚原发病到底是什么，特别困惑。所以，11月8日这一天，我们尝试着又给这两位病人做了气管镜，分别送去做二代测序，送的时候，我特地向二代测序负责技术人员打了招呼——我们觉得患者的感染很奇怪，经验性治疗效果又不太好，我就问，你能不能特别关注一下这两份标本，看看到底是什么情况？
这是Case 2的治疗过程，肺上的实变似乎比Case 1要好一些，但也是很广泛的、大面积的。
我们还是存在疑问：
抗感染治疗后血象有所下降，但症状⽆改善，持续高热（39°C）；复查肺CT较前进展；病原学不明确，多次查痰、BALF、血标本等检查均阴性。
11月11日，星期一，这一天估计我们很难忘掉了。上午，我查房的时候，二代测序的工程师给我打电话，说想见我一下。
当天中午见面时，工程师说，你这个病人（Case 1）很奇怪，比较特殊，这个病原学我们第一次做二代测序的时候也查到了，但是我们没有敢报，这次我们又查到了，而且您又觉得这位患者的临床表现非常特殊，所以，我们就来和您商量一下，看看从临床角度来说，这样的病原学是不是真的？
我很奇怪，问他们查到了什么？
他说：⿏疫耶尔森菌。
这一信息立刻就点醒了我们，因为我们考虑了很多很多的病原学，确实没有把鼠疫纳入进去，这对患者确实来自于内蒙古草原……我没有见过鼠疫，但是我们的童朝晖院长去过青海、西藏给鼠疫的患者会诊，大概知道是什么情况。所以，我将此事向他汇报，他觉得真的有可能性，然后我们就向医院汇报、CDC报告，然后CDC、医院的院感部门介入、做隔离、做防护、做流行病学调查等等，因为鼠疫是甲类传染病，国家是有相应法律的，所以医务人员不再回家了、ICU的患者2周内也不能再转出或出院。
从专业角度和大家说，NGS并不像大众所想的那么简单，NGS技术方面的工程师举了个例子，我们做了NGS扩增后会同它的库做对比，它的库的等级是不一样的，有10M、20M甚至50M，据说，它的库的存储量越大，我们能够找到病原学的概率越大。
他给我举了一个很简单的例子，他说，如果我用10M的原始序列库去比较序列，就会发现只查到了2个序列数，2个序列数在报告里是不体现的，但如果用到20M的时候，就是有4个序列数了，这时最后的报告里会体现。
所以，我们日常拿到的NGS报告，可能并不是我们送去的标本里所有的病原微生物报告结果。但我们大家也都能看见，我们拿回来的NGS病例报告里有几个、十几个病原微生物已经很令人头疼了，如果我们再把敏感度扩大的话，有可能会拿到好几页写满病原微生物的纸，我们要面对的局面会更复杂，所以这是很矛盾、很纠结的。
要如何界定「是否为病原微生物」？估计实验室的老师也很纠结、临床也很纠结，但这个患者不太一样，能够查到这样的特殊的病原学，我觉得不太可能是因为标本污染，还是应该重视的。
11月12日，当天凌晨，北京市CDC回报Case 1 血清鼠疫耶尔森菌F1抗原阳性、痰鼠疫耶尔森菌核酸阳性；Case 2 血清鼠疫耶尔森菌F1抗体强阳性，⾎清鼠疫F1抗原和痰中鼠疫核酸均为阴性，确诊为「肺鼠疫、急性呼吸窘迫综合征」。
经专家会诊后，11月12⽇，Case 1凌晨5时由北京急救中心救护车转至定点医院继续治疗。Case 2于12时左右有我科ECMO团队看护下、经北京急救中心救护车，由我院转诊至相同定点医院继续救治，13:10安全抵达。
至此，这两位患者都确诊了，但大家回过头来看一看我们二代测序的结果，只在Case 1的肺泡灌洗液里找到了找到了⿏疫耶尔森菌，在Case 2、他爱人的肺泡灌洗液里没有找到阳性结果，而在CDC报告中，Case 1的抗原、核酸都是阳性的，Case 2抗体阳性，抗原、核酸不是阳性。
其实我们以前也没关注鼠疫，鼠疫的几次大流行都是很古老的事情了，三次大流行分别是罗⻢查士丁尼的统治时期、黑死病时期和19世纪底中国⼤陆-⾹港，1894年，⿏疫耶尔森菌在香港首次被分离，最近鼠疫主要是在国外发生，2000～2001年，95%的鼠疫病例发生于马达加斯加这个很遥远的地方，国内的鼠疫报道很少很少，也主要分布在山区、牧区（云南、⽢肃、青海、四川、西藏、内蒙古），北京在建国以来就没有鼠疫的报道，所以我们确实没有太把「鼠疫耶尔森菌」考虑到这位患者的病原微生物中。
另外一个重点是防护的问题
这是我们RICU的布局，这位男患者4日来到RICU时，我们就觉得不太对，不像一般的病原微生物，当时推测是不是禽流感、是不是腺病毒感染，所以当时他住进了负压病房，我们的防护级别是常规穿隔离衣、戴外科口罩，当做气管镜、做气道内操作时戴N95口罩。
Case 2来的时候，其实我们也有一间负压病房，但因为我们RICU房间全部是落地玻璃的，患者清醒时是可以看到隔壁房间的，所以当时就让他爱人住在隔壁病房了，这个病房是正压，其他的防护我们都做到了（如口罩、隔离衣，做气管镜时戴N95口罩），大家也能看到，我们朝阳医院的RICU没有出现院内感染。
这个患者诊断清楚后，转到传染病定点医院时，医护的防护是和现在的新冠防护一样的——穿防护服、隔离衣，戴n95口罩，带鞋套。
小结和体会
在非疫区、非流行季节，又缺乏经验的情况下确实需要警惕，同时又很难真正落实到位，或反应过来病原学是什么。大家也都知道，新冠初期，NGS也起了一定的预警作用，但NGS在诊断这样病例时也有潜在的不足。
另外，防护问题也值得思考，我从未怀疑鼠疫杆菌的致病力，但鼠疫杆菌对很多抗生素敏感，这样找不到病原学、症状迟迟未得好转的患者往往在基层就用过很多抗生素——用了一定的抗生素后，患者还具备那么强的传染能力吗？防护到底需要什么样的级别呢？我们知道，在医护人力资源相同的情况下，类似新冠级别的防护，会大大降低医护人员的工作效率，尤其是呼吸道管理。对于这种甲类传染病，这些都可能是未来我们需要继续深入思考的问题。