🎉科技进步奖 | 胜利油田中心医院超声医学科创新用泡沫硬化剂聚桂醇治疗肝肾囊肿荣获科技进步奖
恭喜纪永利主任
荣获东营市科技进步一等奖
项目名称：
泡沫硬化剂聚桂醇在肝肾囊肿超声介入治疗中的应用研究
完成单位：
胜利油田中心医院
1.目的
本课题旨在探讨泡沫硬化剂聚桂醇在肝肾囊肿介入治疗中的应用价值及其安全性，为肝肾囊肿硬化治疗寻求一种新硬化剂型，来代替毒副反应严重的无水酒精。
2.意义
无水酒精作为硬化剂，因其腐蚀性强烈而硬化效果良好，在肝肾囊肿硬化治疗方面已经取得比较满意的效果。但无水酒精作为硬化剂治疗也存在诸多弊端，如酒精渗漏将产生肾盂严重损伤、部分病人硬化效果不理想，少数患者出现明显的疼痛、醉酒反应等，再者无水酒精系非药品类的化学试剂（国内尚无国药准字的产品），因而长期以来在临床使用时医生都心存顾忌。寻找一种新的药物对肝肾囊肿进行无创伤、准确、安全的治疗。
聚桂醇是由十二醇经乙氧基化生产的（产生的，或形成的），化学名称为聚氧乙烯月桂醇醚，是一种接触后可以引起组织损伤和肿胀的化学腐蚀刺激剂。它不但存在局部麻醉功效，同时还具有类似于酒精的硬化作用。常作为血管内硬化剂应用于治疗静脉曲张及止血。本课题借鉴聚桂醇对血管腔的作用，在超声实时引导下，将聚桂醇注射液准确注入囊腔，刺激囊壁，使囊壁上皮具有分泌功能的细胞变性、脱水、坏死，并产生无菌性炎症，诱导纤维组织增生、粘连，使囊腔缩小、闭合。聚桂醇的硬化作用比无水酒精温和，清洁囊壁，融合性更好，可以留置体内发挥持续的硬化效果。
我们成功地使用新型泡沫硬化剂聚桂醇代替毒副反应大的无水酒精治疗肝肾囊肿，旨在研究聚桂醇在肝肾囊肿介入治疗中的应用价值及安全性，为对无水酒精过敏或不能耐受的患者探索另外一个可供选择的新方案，是超声介入领域的一种新尝试。
（一）总体思路
泡沫硬化剂聚桂醇在食管-胃静脉曲张、下肢静脉曲张等方面已经得到良好的临床应用，其疗效优于其他硬化剂，而并发症明显少。我们对其性能特点及稳定性进行了相关调研后，将其硬化静脉曲张的机制运用到肝肾囊肿的治疗中，以期替代无水酒精。
（二）技术原理
1.超声是检出和定量估测肝肾囊肿最准确可靠的非侵入性的检查方法。
2.实时超声引导显著提高了肝肾囊肿穿刺的成功率和安全性。
现代数字化的超声技术可以提供任意方位的组织平面切割成像，不仅可以详细了解组织结构的形态细节、确定病变的位置，还能够生动地展现血管结构及其与周围组织的关系，清晰地显示组织器官的动态结构、血流情况等。在经皮穿刺肝肾囊肿硬化治疗过程中，超声可以实时显示穿刺路径上重要的解剖结构，如肾周围的器官、肾皮质距皮肤的距离、集合系统各组肾盏的位置、肾实质的厚度，直接引导穿刺的深度和方向，从而避免的发生周围脏器损伤及肾脏穿通伤等严重并发症，有效提高穿刺定位的准确性和成功率。
3.聚桂醇是新型清洁剂类硬化剂，可以安全有效地治疗静脉曲张和止血。
聚桂醇被注入血管后，通过改变界面的能量分布，能在数秒钟内使管壁细胞蛋白质析出、变性，并破坏细胞膜脂质双分子层，导致细胞膜破裂，使内膜上皮细胞丧失功能，其后形成无菌性炎症，继而纤维组织增生、粘连，使管腔闭合，达到治疗静脉曲张和止血目的。
4.肝肾囊肿的囊壁内膜与血管壁内膜具有相似的细胞结构。
血管壁与肝肾囊肿的内壁均由单层扁平细胞构成，均具有分泌功能。聚桂醇通过使管壁细胞蛋白质变性和破坏细胞膜脂质双分子层，导致形成无菌性炎症、纤维化、粘连而闭合管腔。肝肾囊肿的囊壁内膜与血管壁内膜具有相似的细胞结构，对聚桂醇也将产生类似的反应。
（三）技术路线
在研究前期，我们查阅大量专业资料，详细了解目前国内外介入超声发展水平，深入肝胆外科、消化内科、泌尿外科及肾内科等临床科室，调查肝肾囊肿的发病状况、治疗措施、治疗效果、并发症发生率、转归、治疗费用等情况。总结我科近几年介入诊断、治疗的经验、教训。
具体技术路线如下图所示：
（四）研究内容
1.将选择聚桂醇泡沫作为硬化剂治疗的肝肾囊肿病例设为治疗组，选择无水酒精硬化治疗的病例作为对照组，对比研究治疗效果。通过两组的疗效、并发症对比，评价超声引导下聚桂醇泡沫硬化剂在肝肾囊肿硬化治疗中的价值，为肝肾囊肿的临床治疗寻求一种科学有效的新方法。
2.探讨新型硬化剂聚桂醇泡沫形式作为硬化剂的疗效，并探讨其安全性。
3.为了研究方便，本课题将单独使用无水酒精或者聚桂醇泡沫硬化剂进行肝肾囊肿的硬化。
（五）研究方法与结果
1.设备与器材
采用意大利百胜公司生产的ESAOTE Technos MPX（DU8）型和MP型（DU6）型彩色多普勒超声诊断仪为介入监视引导设备，探头频率2.5～7.0MHz；穿刺导向器为超声机器制造商提供、角度固定的侧方型钛合金引导装置（有20°、25°、30°、35°、45°五种角度的导向器）；日本“八光”18G PTC-D针（外径1.2mm，内径1.0mm）。
所用药物为1%聚桂醇注射液，由陕西天宇制药有限公司生产，药品批准文号：国药准字H20080445，规格：10ml、100mg/瓶。药品说明书上写着：用于内镜下食管曲张静脉出血的急诊止血及曲张静脉的硬化治疗。其给药方式（或投递方式）为超声引导下的泡沫注射。根据囊肿大小，每例肝肾囊肿患者准备1-2瓶。
2.病例选择
选择我院2008年6月—2013年6月单纯性肝肾囊肿患者254 例，其中男138例，女116例，年龄18～81岁，平均50岁。根据患者意愿自行选择硬化剂种类（与患者家庭经济状况也有一定的关系），将选择使用聚桂醇泡沫硬化剂的112例患者设为治疗组(或简称聚桂醇组)，以同期选择使用无水酒精硬化剂的142例患者设为对照组(简称无水酒精组)。术前均经超声、CT与静脉肾盂造影等检查证实，囊肿直径＞100mm者56例，50～100mm囊肿者198例。
治疗组中男60例，女52例，对照组中男78例，女64例。两组年龄分布及性别构成情况见表1、2。
表1 两组患者年龄分布情况
计量单位：例
表2 两组性别构成比 [n(%)]
3.方法
（1）术前准备
①在穿刺前应了解患者的相关病史，明确肝肾囊肿的大小、位置、周围的毗邻、进针路径。掌握好肝肾囊肿穿刺的适应症：直径大于5cm的单发或者多发肝肾囊肿；肝肾囊肿引起明显临床症状者：如上腹不适、腹胀或腹痛；肾囊肿出现血尿或腰背酸痛；压迫周围脏器引起继发性合并症：如肝囊肿压迫胆管引起胆道扩张；肾囊肿压迫肾动脉引起继发性高血压或肾积水；囊肿合并感染；有破裂危险的囊肿，肝肾表面的较大囊肿。肝肾囊肿病变穿刺的禁忌症：严重的出血倾向；无安全径路；不能排除动脉瘤或者血管瘤的囊性病变；与胆道、泌尿道相通的囊肿，如肾盂原性囊肿和钙乳症肾囊肿往往与肾盂肾盏相通。这些囊肿注入硬化剂后会造成相关管道狭窄甚至闭塞，引起严重后果；胆道的囊性扩张、输尿管囊肿；多囊肾、多囊肝，除非较大囊肿压迫周围脏器所致合并症，一般不做硬化治疗。硬化剂也会损伤残存的肝、肾功能，穿刺性抽液也只能暂时起缓解作用。
②确认患者近期未曾服用抗凝药物，未曾在近期进行血液透析，防止在穿刺后出现难以控制的出血。
③术前检查血压，做心电图，查血常规、凝血四项，检查肝、肾功能，确认患者的血小板数及其出凝血时间大致正常。
④术前与患者及家属沟通，交待病情，告知操作存在的风险，包括可能出现的并发症及处理方法，签署知情同意书。同时告知两种硬化剂的优缺点和预期疗效。
⑤术前超声评估和确定穿刺路径，标记穿刺点。术前对患者进行相应的超声检查，了解患者的一般状况，评估肝肾囊肿的容积，利用超声仪器本身设置的引导线功能寻找合适的穿刺点和进针路径，确定穿刺架角度（20～45°），使示波屏引导线相当于该肝肾囊肿囊腔中央的位置。
⑥术中由临床医生全程陪同，建立静脉通道，并准备必要的抢救药物和电除颤仪等抢救设备，以防不测。
（2）操作过程
患者取侧卧位或俯卧位（肾囊肿）、仰卧位或左侧卧位（肝囊肿）。术前常规测量皮肤进针点与囊肿间的距离（沿穿刺路径方向测量）、进针深度和角度。超声定位选择合适的穿刺位置和路径后，消毒铺巾，0.1%利多卡因局部浸润麻醉，在超声引导下向靶目标穿刺进针，使针尖达囊肿中心位置，拔出针芯，外接连接管抽液。抽吸出的初始囊液当场做酒精蛋白定性试验（囊液加入酒精变混浊为阳性，无变化为阴性），将部分囊液留作常规化验和细胞学检查。抽尽囊液后，对照组应用无水酒精置换法反复冲洗囊腔，直至抽出的液体清澈为止；治疗组将现场配制成功的1︰4聚桂醇泡沫一次性注入囊腔内，注射剂量一般为总囊液量的25%。术毕拔针，无菌包扎穿刺点。术中术后严密观察患者体征及不良反应。
聚桂醇泡沫的制备：本研究采用Tessari 法制备聚桂醇泡沫，即简便易行的手工双注射器三通法。用两支注射器分别抽取液体硬化剂和4倍容积量的空气（1份液体加4份空气），通过输液三通连接，前后推动两个注射器做类似“活塞”的往复运动，反复推注20次，在完成前10次推注后尽量将三通通道关小，即可制成由液体硬化剂与气体混合而成的高质量浓稠的泡沫硬化剂。现用现配。
各种气-液比不同的聚桂醇泡沫稳定性体外试验观察：为了观察不同气-液比例混合所形成泡沫稳定性，验证文献中提到的1︰4泡沫稳定性最好的理论，我们在常温下做了体外实验，为了避免误差，由一人负责泡沫的配制，分别按1︰1、1︰2、1︰3、1︰4、1︰5的气液比例Tessari 法反复推注20次配制成泡沫。方法是：取1%聚桂醇药液2ml，分别于各种与1ml、2ml、3ml、4ml、5ml空气混合，用秒表记录时间，以配置时间完成时间为计时开始时间，以泡沫完全消失，针管内的泡沫完全成为液体的时间为结束时间，最佳“液-气比”是所有测量值的中间值。观察泡沫的半衰期（FHT)、析水时间（FDT)、融合时间（FCT），并以秒（s）为单位记录测量值等指标，并以秒（s）为单位记录测量值。结果显示：液-气比为 1︰2或1︰3具有较长的半衰期；液-气比为1︰1或1:2，泡沫析水时间短；液-气比为1︰4、1︰5开始析水的时间晚。结果表明：当液-气比为1︰4时，泡沫半衰期比较高，且泡沫融合时间和泡沫析水时间也很好，泡沫最具稳定型。
（3）疗效评价
参照张雪哲等将疗效评价标准分为4级（张雪哲等.1989）：0级表示囊肿大小无变化；I级表示囊腔容积较治疗前缩小1/3；Ⅱ级表示囊腔容积缩小1/3～2/3；Ⅲ级表示囊腔基本消失或完全消失。其表格形式见表3。
表3 疗效评价简表
0级为无效，Ⅰ、Ⅱ级为有效，Ⅲ级为临床治愈。总有效率为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级的总和。
（4）术后随访
一般术后2-3天或出院当天做超声复查，如果肾周无异常，无尿血、腹痛等临床症状即可出院。下一次复查时间是于术后5个月进行。复查项目包括：尿常规、肝肾功能、肾脏超声多普勒，测量硬化后囊肿体积，根据疗效评价标准判断疗效。
（5）统计方法
采用SPSS19.0软件进行数据分析，组间比较采用χ2检验，p＜0.05为差异有统计学意义。两种治疗方法的疗效对比见表4。
表4 两组疗效比较 [n(%)]
两组总有效率间比较，差别无统计意义（p＞0.05），治愈率间比较，差别有显著统计学差异（p＜0.001）。
（6）结果
①穿刺结果 两组所有患者均一次性穿刺成功。囊液呈无色或淡黄色，透明。抽出囊液量60～720mL，平均128mL，囊液离心后细胞学检查均未找到肿瘤细胞。囊液送检李凡他试验阳性者220例。酒精蛋白定性试验：治疗组阳性95例（占84.82%），阴性17例（占15.18%）；对照组阳性127例（占89.43%），阴性15例（占10.56%）。
②疗效评价 总有效率：治疗组92.86%、对照组85.92%；治愈率（Ⅲ级）：治疗组70.54%，对照组45.78%。两组在总有效率间比较无明显统计学意义（p＞0.05），治疗效果相同。而治愈率间比较有显著统计学差异（p＜0.001），治疗组效果显著优于对照组。提示聚桂醇硬化治疗肝肾囊肿临床疗效更佳，较无水酒精组疗效果显著。
两组患者临床症状均得到明显的改善，上腹不适、腹胀、腹痛、肾源性高血压等症状消失。8例无效，均见于直径10cm以上的大囊肿，与泡沫硬化剂用量不足及泡沫硬化剂被稀释过快有关，较大囊肿囊液难以抽尽，导致泡沫硬化剂过早的发生泡沫融合并破裂，无法做到硬化剂与囊壁上皮充分的接触，从而起不到硬化效果。5个月复查肝肾功能、尿常规示：无一例出现术后加重的病例。
（7）不良反应
治疗组出现不良反应2例，表现为轻度面部水肿现象，约24小时内自行缓解。对照组出现11例不良反应，表现醉酒反应的8例，术后出现镜下血尿者2例。总不良反应率：治疗组1.79%、对照组7.74%。两组的醉酒症状发生率和总不良反应发生率间比较存在统计学差异（p＜0.05），表明不良反应发生率明显低于无水酒精治疗组。见表5。
表5 两组患者不良反应比较 [n(%)]
χ2=4.581，P=0.032<0.05，两组的醉酒症状发生率和总不良反应发生率间比较，差别有统计学差异。
（六）研究结论
1. 研究结论
（1）聚桂醇泡沫可以有效地治疗肝肾囊肿。
聚桂醇泡沫硬化剂注入囊腔，刺激囊壁，使囊壁上皮具有分泌功能的细胞变性、脱水、坏死，并产生无菌性炎症，诱导纤维组织增生、粘连，达到使肝肾囊肿囊腔缩小闭合的目的。本课题用聚桂醇治疗组患者总有效率92.86%，用无水酒精治疗组总有效率85.92%，两者比较无明显统计学意义（p＞0.05），治疗效果相同。提示在硬化治疗肝肾囊肿方面，聚桂醇与无水酒精具有相似的疗效。
（2）作为硬化剂治疗肝肾囊肿，聚桂醇比无水酒精更安全。
本课题用聚桂醇治疗组患者有2例出现不良反应，表现为轻度面部水肿，24小时内自行缓解。用无水酒精治疗组出现11例不良反应，其中醉酒反应的8例，术后镜下血尿者2例。总不良反应率：治疗组1.79%、对照组7.74%。两组总不良反应发生率间比较存在统计学差异（p＜0.05），表明聚桂醇硬化治疗肝肾囊肿比无水酒精更安全。有望在单纯肾囊肿的硬化治疗中成为无水酒精的替代物。课题组认为是目前治疗肝肾囊肿较为理想的新方案。
（3）超声引导下聚桂醇硬化治疗肝肾囊肿是两种技术的完美结合。
肝肾囊肿对肝肾组织的压迫损害，会随囊肿逐渐增大而加重，因此尽早解除压迫对于保护肝肾功能有积极意义。随着医疗水平的提高，超声介入治疗成为肝肾囊肿的优先选择。单纯囊肿穿刺抽液复发率高，而抽液后向囊腔内注入聚桂醇硬化剂治疗效果好，复发率低，不良反应少。因此超声引导下完成囊肿穿刺、抽液、注入聚桂醇泡沫，这一治疗方法是两种技术的完美结合，不仅减少了手术带来的痛苦与风险，而且能达到与外科手术相媲美的治疗效果。
典型病例
图1-1
患者M61Y，肝囊肿，直径约10cm。
行肝囊肿穿刺硬化。
图1-2
超声引导下对肝囊肿进行穿刺，
显示穿刺针准确进入到囊腔中央。
图1-3
穿刺进针到位后拔出针芯，置入金属导丝，
导丝前端呈“C”形弯曲。
图1-4
扩张器沿导丝扩张后，
沿导丝置入“猪尾巴”引流管。
图1-5
引流管引流24小时，于第二天超声探查囊液引流彻底，遂通过引流管向囊腔内注射1:4聚桂醇泡沫20ml，充满泡沫的囊腔回声增强。
图1-6
5个月后复查，原巨大囊肿消失，囊壁吸收后形成一小片低回声区。超声可清晰显示肝右叶的片状低回声区。
专家介绍
纪永利
1989年7月毕业于滨州医学院临床医学系，学士学位。2001年9月至2002年7月在青岛大学医学院在职研究生班脱产学习1年，获取人体解剖学硕士学位。2001年10月晋升为副主任医师，2011年12月晋升主任医师。2008年1月荣获胜利油田中心医院高级医学专家荣誉称号，2012年6月荣获首席医学专家荣誉称号。2003年5月担任超声检查科室主任至今。专业特长：超声医学，主攻超声介入诊疗技术。
近3年内完成科研课题4项，取得了市科技进步一等奖2项，二、三等奖各1项的佳绩。先后撰写论文6篇，核心期刊发表1篇。撰写的《B-Flow及VET技术在脑卒中筛查中的临床应用价值》在2013年5月的全国脑卒中大会上做了专题发言。多次荣获滨州医学院、潍坊医学院、泰山医学院“优秀带教老师”称号。2008年9月荣获胜利油田中心医院高级医学专家荣誉称号，2012年6月荣获首席医学专家荣誉称号。
微信号：硬化网