EGFR突变NSCLC特殊人群和耐药问题，最新进展看这里 | 2021 WCLC & ESMO

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金秋九月是收获的季节，国内外肿瘤学盛会纷至沓来，第22届IASLC世界肺癌大会（WCLC），欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）相继在9月8日和9月16日拉开帷幕，来自世界各地的专家学者齐聚一堂，一同分享肿瘤学领域的最新研究成果，并将科学转化成更好的癌症患者护理方法。

本文将从临床实践所面临的挑战出发，将这两次国际会议中的如下话题进行汇编：EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC特殊人群中的应用经验；如何解决EGFR-TKIs耐药问题？以期为临床实践提供参考。

EGFR-TKIs在EGFR突变NSCLC特殊人群中的应用经验

■ EGFR-TKIs在非经典EGFR突变NSCLC患者中的真实世界队列研究[WCLC摘要-P50.03]

EGFR-TKIs已成为EGFR经典突变（Del19或L858R）NSCLC患者的标准治疗选择，但在7%–23%的非经典突变患者中的治疗地位尚未确立。今年WCLC大会发表的一项非干预性全球多中心真实世界研究（UpSwinG）共招募来自9个国家的246例患者，评估了EGFR-TKIs（厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼）在非经典突变[主要非经典突变（G719X、L861Q或S768I）、20外显子插入突变、T790M突变、其他非经典突变、复合突变]患者中的疗效^[1]。结果显示，大多数非经典突变患者接受EGFR-TKIs作为一线治疗（n=226；91.9%），阿法替尼是最常用的TKI（53.7%）。阿法替尼相比一代EGFR-TKIs具有更长的中位至治疗失败时间TTF（11.3 vs 8.8个月）和缓解持续时间DOR（12 vs 6个月）。携带主要非经典突变和复合突变的患者总体上疗效更好（表1）。

表1 EGFR-TKIs治疗的不同突变类型患者的临床结局*

■ 阿法替尼治疗1023例非经典EGFR突变的NSCLC患者的数据[ESMO摘要-1212P]

Yang等人曾建立了一个数据库（https://www.uncommonegfrmutations.com），包含693例在RCT和真实世界临床实践中使用阿法替尼治疗的EGFR非经典突变的NSCLC患者^[2]。

在今年的ESMO大会中，研究者更新了该数据库中1023例患者的数据，包括更多关于特定突变的数据^[3]。患者同样被分为主要非经典突变（G719X、L861Q、S768I）、20外显子插入突变、T790M突变、其他非经典突变和复合突变。主要终点是至治疗失败时间（TTF）和客观缓解率（ORR）。

结果表明，在TKI初治患者中，阿法替尼一线治疗主要非经典突变、复合突变、其他非经典突变（包括E709X和L747X）患者的TTF分别为12.6、11.5和10.7个月（图1），ORR分别为59%、64%和64%，对某些特定外显子20插入亚型（A763、M766、N771、V769）和奥希替尼耐药突变（G724S、L718Q、L718V、C797S）也有活性（表2）。

图1 不同突变类型的TKI初治患者的TTF

表2 不同突变类型的TKI初治患者的TTF和ORR

■ 阿法替尼在中国人群中治疗非经典突变的晚期肺腺癌的疗效[WCLC摘要-P50.07]

EGFR-TKIs在EGFR非经典突变患者中，尤其是极罕见的非经典突变患者中的临床应用价值尚不明确。2021 WCLC大会发表了一项来自中国的基于电子病历的单中心、单臂、回顾性研究，收集了2017年1月-2021年1月期间阿法替尼治疗42例IIIB/IV期非经典突变肺腺癌患者的有效性数据^[4]。结果显示，患者的ORR为50.0%，中位TTF为11.7个月（95%CI: 8.5 18.3）（图2），其中，G719X、S768I和L861Q突变患者的中位TTF分别为15.0、11.7和16.6个月。在极罕见突变患者中，中位TTF为10.0个月，ORR为50.0%。阿法替尼在一组特定罕见突变类型中表现出临床活性，包括EGFR L747P、A767_V769dup和L833V/H835L，其中1例患者的TTF>1年。表明阿法替尼对于携带非经典突变的患者具有良好的治疗效果。

图2 非经典突变NSCLC患者使用阿法替尼治疗的TTF

■ 治疗EGFR外显子18突变NSCLC的已发表数据的患者水平分析[ESMO摘要-1240P]

非小细胞肺癌（NSCLC）中约有5%的EGFR基因突变位于外显子18。目前关于特定EGFR-TKIs治疗单一外显子18突变的前瞻性数据有限。

2021 ESMO大会报告了一项最新的研究，对接受单一EGFR-TKIs治疗的外显子18突变的NSCLC患者进行了分析^[5]。从PubMed检索到45篇文章，包含143例患者层面的报告。

结果显示，64例患者伴有单一外显子18突变（37例G719X），79例患者伴有复合突变（75例伴两种突变、4例伴三种突变）。阿法替尼治疗的中位PFS为17个月（n=15）；其次是厄洛替尼（8.4个月；n=49）；吉非替尼（7个月；n=70）；奥希替尼（7个月；n=6）和埃克替尼（2.3个月；n=3）（图3）。配对分析表明，与吉非替尼或厄洛替尼相比，阿法替尼与更长的中位PFS相关（P值均=0.01）。

图3 根据药物分层的PFS

■ 在临床实践中使用阿法替尼治疗的老年患者：GIDEON研究最终结果[ESMO摘要-1230P]

老年人的肺癌患病率很高，但这些患者在临床试验中研究的很少，导致其优化治疗方案在临床实践中具有不确定性。德国前瞻性非干预研究GIDEON纳入了高比例的≥70岁的患者（43%），研究了阿法替尼一线治疗在临床实践中的有效性和安全性，今年的ESMO大会公布了该研究针对老年亚组的事后分析的最终结果^[6]。

研究表明，尽管老年患者的ECOG PS更差，且有更高比例的患者共病指数≥1，但似乎并不影响阿法替尼的疗效（图4）。此外，阿法替尼在老年患者中的安全性与年轻患者相似，没有新的安全信号。

图4 不同年龄组(<70岁，≥70岁)的有效性

小结

• EGFR-TKIs积累了越来越多的真实世界数据，是EGFR非经典突变患者的首选治疗方案，应在很大程度上视为标准治疗。

• 阿法替尼在非经典突变中的研究数据不断深入，除了主要非经典突变、复合突变、其他突变（包括E709X和L747X）和某些特定20外显子插入突变外，还包括外显子18突变中的亚型和极罕见的非经典突变。

• 阿法替尼在老年患者中安全有效，为临床实践中老年人群的治疗提供了参考。

解决EGFR-TKIs耐药问题：提高耐药突变检测率，优化后续治疗模式

■ 中东欧晚期NSCLC患者的真实世界EGFR和T790检测模式[ESMO摘要-1244P]

在1/2代EGFR-TKIs一线治疗失败后，大约一半的EGFR突变晚期NSCLC患者因继发T790M突变而产生耐药性。

REFLECT研究是一项病历回顾研究（NCT04031898），探索了中东欧8个国家接受1/2代EGFR-TKIs的NSCLC患者的真实世界治疗模式、临床结局、以及EGFR/T790M检测情况。本次ESMO大会报告了REFLECT研究中来自4个国家的汇总数据^[7]。共回顾了25家研究中心的389份医疗记录。

结果显示，在298例（77%）一线使用TKIs后进展的患者中，200例（67%）进行了T790M检测，其中115例（58%）结果为阳性（图5），表明在T790M检测驱动的二线治疗中，T790M突变率接近60%，后续可继续接受三代TKIs治疗。有三分之一的患者在一线治疗失败后未进行T790M检测，在真实世界临床实践中应提高耐药突变检测率，进一步延长患者无化疗间期。

图5 一线EGFR-TKIs治疗后进展患者的T790M检测模式

■ EGFR-TKIs一线治疗的PFS是T790M突变NSCLC患者奥希替尼治疗的强预后因素[ESMO摘要-1225P]

奥希替尼已成为一线TKIs治疗进展后T790M突变的晚期或转移性NSCLC患者的标准治疗。而在真实世界实践中，一线EGFR-TKIs治疗是否对二线奥希替尼治疗具有预后价值呢？来自四川大学华西医院的一项最新研究对这个问题进行了探索^[8]。

无论是在单变量分析还是多变量分析中，一线EGFR-TKIs治疗的PFS都是二线奥希替尼治疗的预后因素（多变量分析HR：0.970，95%CI：0.948-0.993，P=0.011）。相比PFS少于13个月的患者，一线EGFR-TKIs治疗的PFS超过13个月的患者在二线奥希替尼治疗中的预后更好（中位PFS：17 vs. 10.2个月，P =0.009）。

既往已有多项研究表明一线阿法替尼治疗的PFS优于一代EGFR-TKIs^[9-12]，因此阿法替尼序贯奥希替尼相比一代EGFR-TKIs序贯奥希替尼也会有更好的预后。

■ 真实世界中阿法替尼序贯奥希替尼治疗获得性T790M突变的晚期NSCLC[WCLC摘要-P51.05]

EGFR-TKIs一线治疗耐药后，生存结局高度依赖于后续治疗的可及性和实施情况。阿法替尼序贯奥希替尼的治疗模式此前已在真实世界GioTag研究中证实：其OS>3年令人鼓舞。

在今年WCLC大会中发表的一项最新的UpSwinG研究，不但报告了真实世界中EGFR非经典突变患者使用EGFR-TKIs的治疗结局（WCLC摘要-P50.03），还评估了阿法替尼序贯奥希替尼治疗获得性T790M突变的晚期NSCLC患者的治疗模式^[13]。

总体而言，患者的中位TTF和OS分别为27.7和36.5个月（图6）。大部分患者为亚洲人（61.8%），亚洲患者和具有Del19突变的亚洲患者的中位OS分别达到了42.3和43.8个月。在真实世界的临床实践中，NGS（阿法替尼/奥希替尼治疗前：4.2%/6.8%）和液体活检（阿法替尼/奥希替尼治疗前：3.1%/29.8%）的使用率仍然偏低，更多地应用这些技术可能使更多接受靶向治疗的患者获益。本研究证实了以往GioTag等研究的结果，在常规临床实践中可以考虑阿法替尼序贯奥希替尼治疗模式，尤其是在亚洲。

图6 阿法替尼序贯奥希替尼治疗患者的中位TTF和OS

■ 奥希替尼治疗EGFR突变的NSCLC的疾病进展模式及后续治疗[WCLC摘要-P51.04]

在真实世界中，关于奥希替尼二线治疗后疾病进展（PD）以及后续治疗的模式知之甚少。今年WCLC大会上最新发表的一项基于电子病例的回顾性研究对此进行了报道^[14]，在奥希替尼治疗期间，胸部（77.3%）的PD比骨（29.5%）或脑（20.5%）更为频繁。PD优先累及先前存在转移的器官。发生PD后，98例患者中的70例（71%）接受了后续治疗。PD后治疗包括：细胞毒性化疗（51.4%）、奥希替尼继续治疗（27.1%）、放疗（14.3%）、另一种EGFR-TKI治疗（4.3%）和免疫检查点抑制剂（2.9%）治疗（表3）。

表3 奥希替尼二线治疗进展后的后续治疗

小结

• 在真实世界中，1/2代EGFR-TKIs一线治疗耐药后，T790M检测阳性率接近60%，后续仍可接受三代TKIs治疗；但仍有三分之一的患者未进行T790M检测，NGS和液体活检技术的更多应用可使更多接受靶向治疗的患者获益。

• 一线EGFR-TKIs治疗后更长的PFS可预测T790M突变患者二线奥希替尼治疗的更好预后，既往研究已表明一线阿法替尼治疗的PFS优于一代TKIs，因此阿法替尼序贯奥希替尼治疗的获益将更多，且阿法替尼序贯奥希替尼的治疗模式在主要纳入亚洲人群的最新UpSwinG研究中再次得到验证。

• 当奥希替尼二线治疗耐药后，尽管有不同的PD模式，但大多数病例都接受了后续治疗（主要是全身治疗）。相信随着耐药机制的不断发现、后续治疗模式的不断优化，将癌症变成慢性病的希望将不再遥远。

参考文献：

[1].Miura S, et al.2021 WCLC.Abstract P50.03.

[2].Yang JC, et al.J Thorac Oncol.2020;15（5）:803-815.

[3].Yang CH, et al.2021 ESMO.Abstract 1212P.

[4].Li T, et al.2021 WCLC.Abstract P50.07.

[5].Goksu M, et al.2021 ESMO.Abstract 1240P.

[6].Brueckl WM, et al.2021 ESMO.Abstract 1230P.

[7].Dediu M, et al.2021 ESMO.Abstract 1244P.

[8].Tang X, et al.2021 ESMO.Abstract 1225P.

[9].Paz-Ares L, et al.Ann Oncol.2017;28（2）:270-277.

[10].Pluzanski A, et al.ESMO Open. 2020 Nov;5（6）:e001011.

[11].Bilgin B, et al.J Cancer Res Clin Oncol. 2021 Jul;147（7）:2145-2152.

[12].Su PL, et al.Thorac Cancer. 2021 Feb;12（3）:287-296.

[13].Popat S, et al.2021 WCLC.Abstract P51.05.

[14].Kim H, et al.2021 WCLC.Abstract P51.04.

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