一胖毁所有 心血管疾病是胖子的宿命？观察性研究和孟德尔随机化研究证据的整合
俗话说，一胖毁所有。的确如此，肥胖不止毁了美感，还毁了健康。2021年9月，发表在《Eur Heart J.》的一项伞状系统评价，再次证实肥胖真的会让人“伤心”，高度肥胖与心血管疾病风险的增加有关。
超2/3的心血管疾病（CVD）死亡，可归因于高体重指数（BMI），相应的不良健康结局给全球造成了巨大的经济负担。尽管有相应的对策，但前景并不乐观，随着平均BMI的增加，预计在未来几十年心血管疾病的发病率将持续增加，特别是中低收入国家。
使用孟德尔随机（MR）和观察性研究设计，考察肥胖和心血管疾病的相关性，已数十年。但是，迄今为止的证据仍集中于单一心血管疾病的临床相关性，肥胖与多种心血管疾病结局（如卒中、心衰、房颤）的相关性，尚未得到进一步证实。
伞形评价是一种最新的循证医学分析方法，是继系统评价和荟萃分析之后更高层级的医疗证据分析方法。其是对某医学主题的所有系统评价和荟萃分析进行再次系统评估，从而得出更可靠结论的一种研究方法。
鉴于肥胖与心血管疾病结局的相关性，是流行病学的一个重点关注主题，随机对照研究（RCT）很少能产生因果推论。作为RCT的替代方案，研究人员越来越多地应用孟德尔随机研究去强化观察性研究中相关性的因果推论。本研究是第一个将孟德尔随机研究整合入观察性研究的证据中，并构建相关性-因果证据图，以帮助更可靠地解释流行病学相关性。这种伞形评价积累了肥胖指标与心血管疾病相关性的大量相关证据。将最近发布的队列研究结果手动整合至现有的荟萃分析中，以更新既往结果，并且有超过501个队列和3000万参与者被整合用于定量分析。这项工作可能有助于解释心血管疾病与肥胖的因果关系。
发表在《Eur Heart J》的该伞形评价，考察了肥胖增加心血管疾病事件或死亡风险是否存在因果关系以及相关性证据。
评估了观察性研究（调查相关性）和孟德尔随机研究（调查因果关系），通过收集相互补充的见解，以阐明令人困惑的流行病学相关性。
对2021年1月之前发表的、评估肥胖相关指标与心血管疾病风险相关性的观察性研究的系统评价和荟萃分析和孟德尔随机研究进行搜索。
12项系统评价和53项荟萃分析结果（包括超过501项队列研究）以及12项MR研究纳入到分析中。
结果显示，BMI增加与冠心病、心衰、房颤、全因卒中、出血性卒中、缺血性卒中、高血压、主动脉瓣狭窄、肺栓塞、静脉血栓栓塞风险较高相关。MR研究结果证实了肥胖与除了卒中外的所有上述指标的因果关系。
BMI每增加5kg/m2，心血管疾病风险的增加范围从出血性卒中的10%（相对风险（RR），1.10；95% CI，1.01~1.21；证据确定性为低）增至高血压的49%（1.49；1.40~1.60；证据确定性为高）。
随着队列中肥胖症患者的增加，全因和心血管疾病特异性死亡风险增加，但是孟德尔随机研究证实，肥胖与全因死亡率无因果关系。
由此，作者认为，尽管具有不同的证据梯度，但高度肥胖与心血管疾病风险增加相关。除了全因死亡率和卒中外，肥胖是心血管疾病具有因果关系的风险因素。半数（49%；26/53）的相关性有高水平证据支持。该相关性在性别和全球区域间一致。
这项研究为如何整合迄今积累的观察性（相关性）和遗传学驱动性（因果关系）研究的证据提供了指导，使对流行病学相关性的解释更加可靠。
本研究通过伞形评价方法证实，不同等级的证据均表明，肥胖与心血管疾病存在流行病学相关性。
此外，该研究也首次揭示了全球不同区域，肥胖对心血管疾病的影响。与北美人群相比，欧洲和亚洲人群中BMI每增加5kg/m2，心血管疾病的死亡风险增加更大。不同地区的BMI与卒中的相关性也存在区域异质性，尤其是出血性卒中。
在观察性和MR分析中，除了卒中之外，所有心血管疾病的发生风险都随着肥胖而显著增加。脂肪组织释放的大量介质可能在肥胖和心血管疾病之间的相关性中发挥关键作用。脂肪组织释放生物活性介质，其影响脂质、凝血、纤维蛋白溶解和炎症的改变，导致内皮功能障碍和动脉粥样硬化。动脉粥样硬化是心血管疾病的主要起源，其与高血压协同相互作用，两种因素彼此加剧。值得注意的是，高血压是本分析中最容易受BMI影响的，BMI每增加5kg/m2，高血压风险增加49%（RR，1.49；95%CI，1.40～1.60）。其他心血管疾病可能是动脉粥样硬化和高血压的结果，因为动脉粥样硬化和高血压是病理生理学基础，因此是心血管疾病的主要风险因素。
肥胖是一种多因素疾病，由遗传和生活方式相互作用导致。已知肥胖遗传的可能性约为40%，其余可由生活方式因素解释，这就表明肥胖是可改变的风险因素。通过改变生活方式，我们可以有效减少肥胖所致心血管疾病风险，并降低经济负担。
总之，为了你的心血管健康，减肥宜早不宜晚！
（选题审校：田盼辉 编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3388-3403.
Association between adiposity and cardiovascular outcomes: an umbrella review and meta-analysis of observational and Mendelian randomization studies
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34333589/