【有机】Angew:灵芝中获取的天然产物Cochlearol B的首次全合成

一些灵芝属(Ganoderma species)的真菌广泛分布于亚热带和热带地区。其中,赤芝(G. lucidum)和紫芝(G. sinense)已被列入《中华人民共和国药典》,其他种类的灵芝也可用作治疗癌症、高血压、慢性支气管炎和哮喘的中药。2014年,深圳大学程永现教授课题组从背柄灵芝(G. cochlear)中分离出外消旋的cochlearols A(1)和B(2)(Figure 1)。化合物12可以显著地抑制p-Smads信号通路,这表明它们可能具有肾脏保护活性。萜类化合物2的化学结构具有4/5/6/6/6稠合的五环骨架以及四个季碳立体中心。迄今为止,已有三个课题组实现了1的全合成,然而仍未见有2的全合成报道。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

近日,日本星药科大学Kazuyuki Sugita课题组首次报道了化合物2的全合成该合成路线的关键是苯酚的氧化环化和随后的光催化分子内[2+2]环加成以形成五环骨架。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.(DOI:10.1002/anie.202110556)。

Cochlearol B逆合成分析如Scheme 2所示。作者推测α,β-不饱和醛不稳定,因此决定在最后阶段再引入该骨架。2可以由酮3合成,它可以经关键的光催化分子内[2+2]环加成步骤追溯到烯酮4。中间体4的三环骨架由苯酚5的氧化环化获得。5中的烯骨架可以由碘化物6经Nozaki-Hiyama-Kishi反应制备,而6能够由1-苄氧基-3-碘苯7合成得到。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

合成路线始于CuI催化市售的7和环己烷-1,3-二酮8的交叉偶联反应,该反应以93%的收率得到烯醇9(Scheme 2)。随后作者用I2-PPh3处理9得到碘化物6。接着,烯基碘6和醛10经Nozaki-Hiyama-Kishi偶联反应以78%的收率生成仲醇11。经11经IBX氧化得到12,其随后经NaBH4区域选择性地还原双酮得到羟基酮13。在甲基溴化镁的作用下,酮13转化为叔醇14,其经锂-萘体系处理脱除苄基,以 83%的收率形成烯丙醇15。化合物15进行Swern氧化顺利获得5

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

紧接着,作者致力于构建关键的五环骨架(Scheme 3)。在PIDA作用下, 5发生氧化环化以62%的收率生成三环半缩醛16,以及非对映异构体17(14%)。随后,16经Luche还原转化为对苯二酚4。在光照射下,16中的烯烃与更缺电子的共轭二烯酮环于-78 ˚C下顺利进行光催化的分子内[2+2]环加成反应得到五环化合物18,收率为74%。此外,作者还通过X单晶衍射进一步证实了18的立体构型。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

得到关键中间体18之后,作者着手于完成cochlearol B的全合成(Scheme 4)。半缩醛18经Luche还原生成苯酚3。接着用新戊酰氯处理苯酚3以定量收率获得化合物20。酮20先经Bredereck试剂处理,然后用三氟甲磺酸酐处理,以两步80%的收率生成三氟甲磺酸酯23,其在钯催化剂和三乙基硅烷存在下还原三氟甲磺酸酯得到烯醛24。最后,在碱性条件下断裂24的新戊酰酯,以94%的收率形成cochlearol B(2)。合成的2的光谱数据(1H NMR、13C NMR和HRMS)与天然产物报道的数据一致。此外,作者还通过X单晶衍射清楚地确定了2的立体构型。

(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.

总结:作者利用市售的7经最长16步的线性步骤和9%的总收率首次实现了cochlearol B(2)的全合成。该合成路线的关键步骤为:(1)通过光催化的α,β-不饱和酮16的分子内[2+2]环加成反应有效地构建2的五环骨架;(2)高效的Nozaki-Hiyama-Kishi反应;(3)PIDA介导苯酚5的氧化环化以及随后的官能团转化。

论文信息:

Total Synthesis of Cochlearol B via Intramolecular [2+2] Photocycloaddition

Tomoya Mashiko, Yuta Shingai, Jun Sakai, Shogo Kamo, Shinya Adachi, Akinobu Matsuzawa, and Kazuyuki Sugita*

(0)

相关推荐