【衡道丨文汇】同时具有肠母细胞分化和肝样分化特征的胃腺癌一例
今天的衡道病理文汇，是由解放军第904医院病理科周志华老师带来的同时具有肠母细胞分化和肝样分化特征的胃腺癌一例，和小衡一起读读吧。
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解放军第904医院病理科
周志华 博士
【作者简介】周志华，解放军第904医院病理科，博士。长期从事病理诊断工作，近十年的研究方向为胃癌病理学。作为负责人承担国家自然科学基金和教育部课题各1项，以第一作者或通讯作者身份在Modern Pathology, Cancer Letter, Archives of Pathology & Laboratory Medicine等杂志发表SCI论文8篇。
临床信息及诊治经过
患者，男，79岁，外院体检，胃镜检查见胃窦处肿块，活检病理报告示腺癌。于2015-6-8转入我院，术前检查未发现远处转移灶，遂进行胃癌根治术。患者术前AFP 正常（2.5ng/ml），且既往无乙肝及其他肿瘤病史。
术后病理检查
肉眼观
大部胃切除标本，大弯长18cm，小弯长10cm，胃窦处见一隆起型肿块，大小7.0×5.5，高出黏膜面4.0cm，表面溃烂。
组织学
肿块内见大量异型增生的腺上皮，形成腺管区和实性区。腺管区占比80%，异型细胞主要呈管状排列，局灶呈乳头状或花边样排列，胞核异型性中等，胞质淡染或透明（图1A，C）；实性区占比20%，异型细胞形成实性细胞巢或条索，胞质嗜酸性，细胞核异型性显著，核仁清晰可见（图1B，D）。癌细胞侵及浆膜下层，胃周淋巴结2枚见癌转移（2/30）。
免疫组化
所有区域癌细胞：CDX2(+)，Villin(+)，HER2(-)，P53(-)，GPC3(-)，AFP(-)。实性区域癌细胞除表达CDX2外，还表达SALL4（图2，图3），而腺管区域SALL4(-)。
PAS及D-PAS染色
腺管区域PAS染色可见细胞质内含有紫红色的细小颗粒，D-PAS染色（淀粉酶消化法PAS染色）可见上述颗粒消失（图4，图5）。这表明腺管区细胞所含的细小颗粒为不耐淀粉酶消化的糖原。实性区未见上述现象。
病理诊断
伴有肠母细胞分化的胃腺癌，局灶可见肝样腺癌成分（约占20%）。
图1.癌组织具有腺管区（图A）和实性区（图B）两个区域。腺管区可见癌细胞的胞质淡染或透明（图C，为图A方框区域放大），而实性区癌细胞的胞质嗜酸性（D，为图B方框区域放大）。图A，B：×100；图C，D：×400
图2.实性区癌细胞表达SALL4. ×100
图3.实性区癌细胞表达CDX2. ×100
图4. PAS染色腺管区癌细胞的胞质内可见细小的紫红色颗粒（红色方框为黑色方框区域放大）。×200
图5. D-PAS染色示图4紫红色颗粒消失，表明这些癌细胞质内的紫红色颗粒为不耐淀粉酶消化的糖原。×200
患者术后给予化疗6个周期，术后第12个月（2016年6月27日）复查，腹部CT示肝右前叶肿块（图6），最大径约6.5cm。同时，血肿瘤检测指标提示AFP显著升高（166.8ng/ml）。
对患者的肝肿块进行穿刺活检。
组织学
肝穿刺组织内见异型的上皮细胞形成实性条索或腺管样结构，伴明显坏死，上皮细胞核异型性显著，胞质较少（图7）。免疫组化染色：SALL4(+)，CDX2(+)，GPC3(-)，AFP(-)，Villin(+)，HepPar-1(-).（以上部分结果见图8，图9）；同时，PAS染色未发现癌细胞质内存在糖原颗粒。
病理诊断
肝转移性腺癌，考虑为原有胃腺癌中的肝样腺癌成分转移。
图6.患者术后12个月行CT检查，右肝前叶见一低密度肿块（红色箭头）。
图7.肝肿块穿刺，可见条索样或腺样密集排列的癌组织，癌细胞无透明的胞质。×100
图8. 肝穿刺标本，癌细胞表达SALL4. ×200
图9. 肝穿刺标本，癌细胞表达CDX2. ×200
后续治疗及随访
确认肿瘤复发后，对患者肝转移病灶予以射频消融治疗，并调整化疗方案后予以6周期化疗，至2019年12月9日已多次复查，均未见肿瘤复发，血清AFP均正常（图10）。
图10. 患者血清AFP动态变化（2015年6月8日至2019年12月9日）。
讨论
本病例具有以下三个特点：
01
胃癌原发灶同时具有肠母细胞分化和肝样分化特征，以肠母细胞分化为主
胃腺癌在伴有肠母细胞分化时，表现为癌细胞形成腺管或乳头样结构，同时癌细胞具有特征性的透明胞质，在组织学和细胞学上类似于胚胎时期的肠上皮，因此得名。上述癌细胞具有透明胞质是由于其含有糖原所致。本例胃癌在大部分区域可见到以上肠母细胞分化特征，而在小部分区域可见癌细胞形成实性巢状结构，胞质丰富嗜酸性，核仁明显，且胞质内含不耐淀粉酶的糖原颗粒，具有肝样腺癌的特点，因此本例胃癌混合有肠母细胞分化和肝样分化的腺癌成分。文献报道，伴有肠母细胞分化的胃腺癌在进展过程中可转变为肝样腺癌，本病例发现上述两种成分混合存在也支持上述观点。
伴有肠母细胞分化的腺癌和肝样腺癌都是少见的胃腺癌亚型，前述的组织学和细胞学形态是诊断的重要依据。在免疫表型上，这两种腺癌亚型都可表达胚胎干细胞标志物SALL4和癌胚蛋白AFP、GPC3，反映其具有原始分化的特征。同时，上述两种腺癌亚型还表达CDX2和Villin，表明其具有肠型上皮分化的特点。因此，免疫组化标记重要的辅助诊断作用。目前，对这两种少见胃腺癌的诊断，尤其是伴有肠母细胞分化的腺癌的病理诊断尚缺乏明确的标准。本病例中，我们发现SALL4只表达于实性的肝样腺癌区域，而在腺管样区域并未见表达，判断腺管样局域具有肠母细胞分化特征主要是基于形态学特点（管状、乳头状结构；透明的胞质以及胞质内含糖原）。
02
患者术后血清AFP升高，同时出现肝肿块（肝转移）
本例患者胃癌根治术前查血清AFP为2.5ng/ml，处于正常范围，而术后12个月复查时发现AFP升高至166.8ng/ml，同时腹部CT见右肝出现一肿块，导致临床上产生这样的困惑：此次出现的肝肿块是胃癌转移灶还是原发的肝细胞癌？由于AFP升高与肝肿块同时出现，而既往AFP正常，似乎支持肝细胞癌的诊断。因此本病例需与原发性肝细胞癌鉴别。实际上，在某些伴有肠母细胞分化的胃腺癌和肝样腺癌的病例会有血清AFP升高的现象，该现象可出现在肿瘤进展的各个阶段，这意味着患者的血清AFP可能在病程初期保持正常，但在肿瘤复发或转移后却显著升高。本病例肝穿活检的癌组织免疫组化染色发现：癌细胞CDX2(+)，SALL4(+)，GPC3(-)，AFP(-)，Villin(+)，HepPar-1(-)。这否定了肝细胞癌的可能，表明此次出现的肝肿块为胃癌的转移灶，也证实在某些特殊类型的胃腺癌患者，AFP可能会随着肿瘤的进展而逐渐升高。
此外，我们发现肝转移灶的癌细胞表达SALL4，同时癌细胞缺乏透明胞质和细胞内糖原，其表型与原发灶内的肝样腺癌成分一致，这提示转移癌可能源自原发灶中的肝样腺癌成分，尽管其在原发灶中仅占癌组织总量的20%，这也说明肝样腺癌可能比伴肠母细胞分化的腺癌具有更强的转移能力和产AFP能力。
03
患者预后较好
现有的研究表明，伴有肠母细胞分化的胃腺癌和肝样腺癌均具有很强的侵袭转移能力，易于侵犯血管和淋巴管，以肝转移较多见，因此患者预后很差。本例患者尽管术后给予了6周期化疗，在12个月后仍出现肝转移，同时转移灶体积较大，这也说明这类肿瘤进展较快，易出现血道转移，且转移灶生长迅速。后续对患者的肝转移灶进行了射频消融治疗，并调整化疗方案，结果成效显著，患者多次复查均未见肿瘤复发，血清AFP也保持正常水平，随访至2019年12月18日时，患者术后生存期已接近54个月。因此，对于伴有肠母细胞分化的胃癌或肝样腺癌，即使其恶性程度较高，分期较晚，予以积极而规范的综合治疗仍可能取得一定疗效，有效延长患者的生存期。
参考文献
1.Sun W, Liu Y, Shou D, et al. AFP (alpha fetoprotein): who are you in gastrology? Cancer Lett. 2015, 357(1):43-46.
2.Arora K, Bal M, Shih A, et al. Fetal-type gastrointestinal adenocarcinoma: a morphologically distinct entity with unfavourable prognosis. J Clin Pathol. 2018;71(3):221–227.
3.Murakami T, Yao T, Mitomi H, et al. Clinicopathologic and immunohistochemical characteristics of gastric adenocarcinoma with enteroblastic differentiation: a study of 29 cases. Gastric Cancer. 2016; 19(2):498–507.
4.Kinjo T, Taniguchi H, Kushima R, et al. Histologic and immunohistochemical analyses of α-fetoprotein--producing cancer of the stomach. Am J Surg Pathol. 2012, 36(1):56-65.
5.Kim JY, Park DY, Kim GH, et al. Does clear cell carcinoma of stomach exist? Clinicopathological and prognostic significance of clear cell changes in gastric adenocarcinomas. Histopathology. 2014;65(1):90–99.