Nature:科学家首次对人体免疫系统进行全面测序！
导 读
免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统，B淋巴细胞是抗体免疫应答过程中的重要参与者，其免疫活化进程在其质膜表面的B细胞受体（BCR）识别外来病原体抗原后快速启动。BCR在同一机体内多样性高达10^9~10^12，构成容量巨大的BCR库，对其进行测序似乎是一项“不可能的任务”。近日，范德比尔特大学医学中心的研究人员成功对大量BCR进行了全面测序，发现了免疫系统的克隆多样性，为跨人群的疫苗和治疗提供潜在的新抗体靶标，填补了该方面研究的空白。
人体免疫系统比人类基因组大数十亿倍，虽然人类基因组计划对人类基因组进行了测序并开发出了新的基因组学工具，但并没有揭开人类免疫系统的规模和复杂性的奥秘。“人类免疫学和疫苗开发领域的一个持续挑战是，我们没有关于正常健康人体免疫系统的全面参考数据，”论文通讯作者、范德堡大学疫苗中心主任James E. Crowe, Jr.博士表示。“在当前时代以前，人们认为不可能完成这样的项目，因为理论上免疫系统是如此之大，但这篇新论文表明，我们有可能定义很大一部分，因为每个人的B细胞抗原受体库出乎意料地小。
BCR——独特的受体多样性
免疫系统具有识别和排除抗原性异物、与机体其他系统相互协调、共同维持机体内环境稳定和生理平衡的功能。BCR的免疫活化是启动体液免疫的关键步骤，赋予个体识别各种抗原、产生特异性抗体的巨大潜能。
BCR可直接识别完整的、天然的蛋白质抗原、多糖或脂类抗原，参与对抗原的识别，共同决定BCR的抗原特异性的是CDR1、CDR2和CDR3这三个抗体可变区。BCR由两条重链和两条轻链连接而成。重链分为可变区(V区)、恒定区(C区)、跨膜区及胞质区；而轻链则只有V区和C区。
V区由VH和VL两个结构域组成，CDR1、CDR2和CDR3正是V区的基本单位，互补决定了V区的多样性。V区可随机选择并连接基因片段，形成独特的核苷酸序列，使V区的少数基因形成了令人难以置信的独特的受体多样性，让免疫系统对病原体的识别能力达到顶峰。因此，破译BCR受体多样性的关键就是对V区“少数基因”的准确测序。
V3J克隆型——多样性与共享性并存
谁能代表V区的“少数基因”呢？有研究指出，CDR3比CDR1、CDR2更具多样性，BCR CDR3受体库的多样性、重叠率的大小、CDR3区的基因/氨基酸组成特征、各亚家族的偏向取用等是观察生理及病理状态下机体免疫的相关情况的最佳模板。因此，研究人员对CDR3的最小克隆型——V3J克隆型进行了测序，发现这些V3J克隆型有明显的多样性！正是他们发展出了多种不同的免疫球蛋白！
受试者体内V3J克隆型多样性
确定了V3J克隆型多样性，下一步计划自然是找出受试者体内的V3J克隆型是否有着相似的共享程度，才能证明CDR3测序的准确性。V3J克隆型测序的结果表明，三位受试者相互之间均存在着相似的V3J克隆型共享性，百分比为0.3%-0.6%。
受试者之间存在着共享克隆型
有一个问题出现了，这项测序仅在三名受试者中进行，那这共享百分比从何而来就犹未可知。为了追根溯源，研究人员开发合成了一种BCR库，发现其数据模拟的重叠性显著大于其偶然发生的重叠，这意味着样本之间存在着固定的偶然性。
研究人员又将成人与脐带血库中的公共V3J克隆型进行对比测序，发现婴儿与成人的BCR谱系也存在较高频率的共享克隆型。总而言之，V3J克隆型测序正是解密免疫系统BCR多样性的关键！而V3J克隆型的人群间共享性正是跨人群疫苗研发的重要契机！
V3J克隆型的人群间共享性
“人类疫苗计划”的核心原则是生物医学和高级计算的合并。作为该项目创建的联盟的一部分，圣地亚哥超级计算机中心利用其相当大的计算能力来处理数TB的数据。与单个研究试验相比，人类疫苗项目使我们能够以更大的规模研究问题，并且还能将通常不合作的团体聚集在一起。
目前研究团队正在开展合作工作，以扩大这项研究，包括对适应性免疫系统其他区域，T细胞库的测序；增加人口数据特征，如百岁老人和国际人群；应用人工智能驱动的算法进一步挖掘数据等。目的在于研究分析免疫系统的共同特征，开发更安全、更有针对性的疫苗和免疫疗法，以在更广泛的人群中发挥作用。
科学技术的进步为我们提供了一个前所未有的机会，可以利用人类免疫系统的力量从根本上改变人类健康。从癌症到阿尔茨海默氏症，再到大流行性流感，传染病和非传染性疾病的预防治疗是一项全球挑战，破解人类免疫系统对于应对这一挑战至关重要。该研究标志着了解人类免疫系统工作原理的关键一步，通过将基因组学、免疫监测技术与机器学习和人工智能相结合，也为下一代健康产品的开发奠定了基础。
参考文献：
Cinque Soto,et al.High frequency of shared clonotypes in human B cell receptor repertoires.Nature (2019).
Decoding the human immune system
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