上一篇文章我们介绍了中科院上海有机化学研究所麻生明院士的Fe催化脂肪醇转化为相应羧酸的工作，反应同时加入TEMPO作为助催化剂，O2或空气作为氧化剂，室温条件下便可完成不同结构底物的高效氧化。另一种添加剂对体系发生双电子氧化还是四电子氧化过程具有至关重要的影响，当加入NaCl时，脂肪醇仅氧化为醛，而只有换作KCl时才会得到羧酸。
Fe催化脂肪醇氧化为脂肪羧酸（图片来源：参考资料[1]）
今天我们继续为大家带来另一项醇选择性氧化为醛/酮的工作，英国伦敦玛丽女王大学（Queen Mary University of London）的Stellios Arseniyadis教授与法国的Alexandre Jean博士团队合作，以O2作为氧化剂，将常见的2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌（DDQ）、HNO3组合用作催化剂，设计了一种成本低廉、十分适合大规模合成的催化氧化体系，相关工作于今年发表在化学期刊Org. Process Res. Dev.上。
图片来源：参考资料[2]
提到DDQ，从事有机化学研究的人或许并不陌生。这种对苯醌类化合物已出现了一百余年，早在1906年由德国化学家Fritz Günther及其同事首次报道。当时该工作仅介绍了一种六步从1,4-苯醌出发合成DDQ的方法，没有对其化学特性作深入探索，因而并未得到普遍关注。直至1954年，英国帝国理工学院（Imperial College London）的E. A. Braude教授团队对二氢化萘、四氢化萘等化合物的去氢芳构化进行考察，发现DDQ具有十分优异的氧化性。自此，人们才开始系统研究DDQ参与的化学转化，并逐渐将其用于其他杂环化合物、甾体的去氢氧化。
德国化学家Fritz Günther及其同事报道的DDQ的制备方法（图片来源：参考资料[3]）
除了去氢氧化，DDQ还可实现醇羟基的苄保护基消除、苄位的乙酰氧基化、氧化C-C键偶联等转化过程，当然，也包括我们今天要讨论的醇氧化为醛/酮。部分反应中DDQ还具有不可替代的优势，不过，以往的工作大多直接使用这种化合物作为氧化剂，意味着其至少需要加入化学计量，反应后会产生大量的2,3-二氯-5,6-二氰基对苯酚（DDHQ）副产物，应用于大规模的有机合成反应常常会导致产物难以分离纯化。另外，后处理时分子中的两个氰基遇到H2O会转化为毒性很高的HCN，操作时需格外小心。为此，人们设想降低其用量，并以其他具有氧化性的物质作为助氧化剂与之联合使用来解决这一问题。如此说来，助氧化剂需满足价格低廉、反应后易与产物分离等条件，与此同时还要毒性低、操作安全。早年人们多使用高氧化态的无机金属盐或氧化物（如MnO2、PbO2、Mn(OAc)3、Fe(NO3)3）与催化剂负载量的DDQ结合构建氧化体系，相比之下，O2作为一种来源丰富、清洁环保的氧化剂，更符合扩大反应规模，乃至工业化生产的要求。但受动力学因素的影响，单独使用O2无法将DDQ的还原产物DDHQ氧化，此时还要加入另一种催化剂降低其活化能，方能完成催化循环。2011年，浙江工业大学的胡信全教授团队以亚硝酸叔丁酯（TBN）用作助催化剂，可利用O2将苄醇氧化为相应的醛/酮，反应中形成的NO可在O2的氧化下得到NO2，后者可将DDHQ轻松氧化，并重生NO。
不同研究团队以DDQ作为催化剂，O2作为氧化剂实现醇的氧化（图片来源：参考资料[2]）
TBN作为助催化剂可能的反应机理（图片来源：参考资料[6]）
后续中科院大连化学物理研究所的高爽教授团队又使用NaNO2作为助催化剂，同样可将部分苄醇、烯丙醇、炔丙醇高效氧化。英国诺丁汉大学（University of Nottingham）的Christopher J. Moody教授团队发现，借助以上两种助催化剂，体系在可见光的照射下反应活性还能进一步增强，活性较低的底物此时也可顺利发生氧化。这些工作的核心均是利用助催化剂在反应过程中产生NO活性物种，推动催化循环进行。Stellios Arseniyadis教授与Alexandre Jean博士想到HNO3同样可作为NO来源，用于设计化学工艺还可进一步降低反应的成本。但在大多数人的观念里，HNO3具有很强的氧化性，可将醇四电子氧化为相应的羧酸，反应是否会停留在双电子氧化阶段仍旧未知。经过一系列尝试，最终他们以20 mol%的DDQ作为催化剂，40 mol%的HNO3作为助催化剂，O2作为氧化剂，室温下将二芳香甲醇、苄醇、烯丙醇及炔丙醇等不同结构的底物高效氧化为醛/酮。底物分子中的烯基、炔基在该体系中不会受到影响，一级醇选择性转化为相应的醛，未发生过度氧化。作者还以香芹醇与鬼臼毒素为例，将该方法应用于结构更为复杂的天然产物分子醇羟基的氧化，也取得了满意的结果。
DDQ/HNO3催化体系实现醇氧化为醛/酮（图片来源：参考资料[2]）
除此之外，该反应体系同样可用于对甲氧苄基（PMB）醚结构的氧化脱保护。他们还观察到一个十分有趣的现象，当苯甲醇修饰PMB时，保护基消除后得到相应的醛；而脂肪醇消除保护基后则不会进一步氧化。作者进一步以二苯甲醇为例，设计了百克量级规模的氧化过程，来展示该方法在大规模生产中的实用价值，反应可将O2换作空气，其效率不会受到明显影响。差示扫描量热分析表明其间不会迅速放热或短时间内产生大量气体，确保了反应的安全性，有望用于工业化生产。不过，Stellios Arseniyadis教授与Alexandre Jean博士也提到，由于反应需将O2（空气）鼓入体系，为了使容器内压力平衡，必须同时排放逸出的废气，此时不可避免会伴随少量的NO、NO2损失，因此在回收尾气的同时还要根据实际情况适当补加DDQ与HNO3。他们也将进一步对工艺流程进行优化，以期操作更加便捷。
参考资料
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