中大肿瘤生信团队系统性解释铁死亡在泛癌中的异常和功能

铁死亡是一种新发现的程序性细胞死亡类型，主要由铁依赖的脂质氢过氧化物的积累所导致，并引起一系列与其他经典细胞死亡方式不同的细胞学变化。随着对铁死亡研究的深入，越来越多的证据表明肿瘤的发生发展与铁死亡密切相关，但一直缺乏对铁死亡在肿瘤中失调情况的系统性研究。

中山大学肿瘤防治中心生物信息平台研究人员在徐瑞华院长的指导和支持下，利用TCGA等数据库的多癌种多组学数据对铁死亡在肿瘤中的异常和功能进行探索。研究成果近日发表在Cell出版社旗下的新OA期刊——《iScience》。

该研究的第一部分首先系统性地统计了铁死亡调控基因在肿瘤组织中的表达情况，发现大多数的调控基因会发生显著的差异表达，部分基因呈现出差异趋势的一致性。CNV（拷贝数变异）、启动子区的差异甲基化和miRNA都可在不同肿瘤中调控基因的表达。

在第一部分分析的基础上，研究人员推测铁死亡在肿瘤中应该存在异常。因此，可以基于铁死亡核心基因的表达使用R包GSVA计算铁死亡潜力指数 (ferroptosis potential index, FPI) 来表征组织中的铁死亡活性来研究其异常情况。结果发现在大多数肿瘤中FPI会显著升高，其中三种女性特有的肿瘤：卵巢癌、宫颈癌和乳房癌（其实男性也有乳腺癌）表现出相反的FPI趋势。受此启发，我们比较了三阴性乳腺癌中FPI的差异，发现ER/PR/HER2都可以影响FPI。在消化道肿瘤中，不同的病理类型和分子亚型间都存在FPI的差异。另外我们还鉴定出了一些能对FPI产生影响的driver gene，其中 TP53 的双重角色也与先前的研究结果一致。

基于铁死亡潜力指数，我们研究了铁死亡在肿瘤中的功能。一方面将FPI分为高低两组后进行GSEA分析，重点统计了Hallmarks通路和代谢相关的通路，发现了一些在多肿瘤中共同的特征，例如EMT和IL6-JAK-STAT3 Signaling通路可富集到大多数肿瘤的高FPI组。另一方面，对FPI与TCIA和TIDE数据库的免疫表型数据进行相关性分析，结果表明FPI与多种免疫细胞浸润分数、MHC分数、效应细胞分数、检查点分数、T细胞功能指数都显著相关。

第四部分，我们研究了铁死亡潜力指数的临床意义和价值。结果表明，在胶质瘤、肾透明细胞癌、肾乳头状细胞癌、肝癌和肺腺癌中FPI较高的病人预后相对较差。吸烟、肿瘤分期、年龄、性别、人种等因素也与FPI显著相关。另外，通过联合GDSC的细胞系基因表达数据和药物敏感性数据进行分析，发现铁死亡也和许多肿瘤药物的敏感性显著相关。

综上, 这项工作系统性地研究了铁死亡调控基因在肿瘤中的异常情况，以及铁死亡在肿瘤中所扮演的重要角色，也有助于进一步研究铁死亡相关的分子机制和药物开发。